L’ematopoiesi clonale e il rischio di Alzheimer stanno emergendo come uno dei temi più sorprendenti della ricerca sull’invecchiamento. Alcune cellule staminali del sangue possono acquisire, con l’età, mutazioni somatiche che favoriscono l’espansione di cloni cellulari. Questa condizione, quando soddisfa determinati criteri, viene definita ematopoiesi clonale a potenziale indeterminato (CHIP). Per anni la CHIP è stata studiata soprattutto perché associata a tumori ematologici e malattie cardiovascolari. Nuove ricerche suggeriscono però uno scenario inatteso: alcuni cloni, in particolare quelli con mutazioni di TET2, potrebbero infiltrarsi nel cervello, assumere caratteristiche simili alle microglia e, almeno in determinate condizioni, essere associati a un rischio inferiore di malattia di Alzheimer. Altri studi del 2026 indicano invece possibili effetti pro-infiammatori. La contraddizione è solo apparente: gene coinvolto, dimensione del clone e fase della malattia potrebbero cambiare radicalmente il risultato.
Che cos’è l’ematopoiesi clonale e quando si parla di CHIP
Con l’invecchiamento, le cellule staminali ematopoietiche accumulano mutazioni somatiche. Alcune sono biologicamente neutre, mentre altre conferiscono alla cellula mutata un vantaggio proliferativo: la cellula e la sua progenie iniziano così a rappresentare una quota crescente delle cellule del sangue.
L’ematopoiesi clonale diventa progressivamente più frequente con l’età. Uno dei lavori fondamentali pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2014 mostrò che mutazioni clonali rilevabili erano presenti in circa il 9,5% delle persone tra 70 e 79 anni e diventavano ancora più frequenti nelle età successive [1]. Le stime cambiano tuttavia in funzione della profondità del sequenziamento e della soglia utilizzata per definire un clone.
È quindi eccessivo affermare che ogni persona anziana sviluppi necessariamente una CHIP. È invece corretto dire che l’accumulo di mutazioni somatiche è una caratteristica dell’invecchiamento e che l’ematopoiesi clonale diventa progressivamente più frequente con l’età.
Un’altra distinzione è essenziale. Il termine clonal hematopoiesis, CH, comprende in senso ampio l’espansione di popolazioni cellulari ematopoietiche geneticamente distinte. La definizione operativa tradizionale di CHIP richiede invece una mutazione somatica in un gene associato a neoplasie mieloidi, generalmente con variant allele frequency (VAF) almeno del 2%, in assenza di una neoplasia ematologica manifesta [2].
Questa differenza diventerà particolarmente importante nel confronto tra gli studi sull’Alzheimer.
I geni più frequentemente coinvolti comprendono DNMT3A, TET2 e ASXL1, seguiti da altri driver come JAK2, TP53, PPM1D e geni dello spliceosoma. Non tutte queste mutazioni hanno lo stesso significato biologico o clinico.
Perché la CHIP è generalmente considerata un fattore di rischio
La CHIP non equivale a leucemia e la maggior parte dei portatori non svilupperà una neoplasia ematologica. Tuttavia, è una condizione premaligna associata a un incremento del rischio di tumori mieloidi e, soprattutto, a effetti sistemici che vanno oltre l’ematologia [1,2].
Uno studio del 2017 ha collegato la CHIP a un aumento del rischio di malattia coronarica aterosclerotica. I modelli sperimentali hanno inoltre indicato che mutazioni come quelle di TET2 possono modificare il comportamento dei macrofagi e favorire risposte infiammatorie coinvolte nell’aterogenesi [3].
Da qui nasce il paradosso.
Se alcune mutazioni CHIP favoriscono infiammazione, aterosclerosi e patologie legate all’età, perché sembrano essere associate a meno Alzheimer?
Lo studio del 2023: CHIP associata a un rischio di Alzheimer inferiore
Nel 2023 Hind Bouzid, Julia Belk, Siddhartha Jaiswal e colleghi hanno pubblicato su Nature Medicine uno studio destinato a cambiare il modo di interpretare il rapporto tra ematopoiesi clonale e cervello [4].
I ricercatori hanno analizzato dati di sequenziamento del sangue relativi complessivamente a 1.362 persone con demenza di Alzheimer e 4.368 senza Alzheimer.
Il risultato principale fu sorprendente: la presenza di CHIP risultava associata a una probabilità inferiore di demenza di Alzheimer, con un odds ratio complessivo di 0,64 [4].
In termini relativi, significa un’associazione con odds della malattia inferiori di circa il 36% rispetto ai non portatori. Non significa però che una persona con CHIP abbia automaticamente il 36% in meno di probabilità assoluta di sviluppare Alzheimer.
Una differenza importante emergeva anche considerando la grandezza del clone. Nel dataset ADSP, i cloni con VAF superiore all’8% erano associati a una minore probabilità di Alzheimer, mentre per quelli con VAF uguale o inferiore all’8% l’associazione non risultava statisticamente significativa [4].
Cosa significa la randomizzazione mendeliana
Lo studio utilizzò anche la randomizzazione mendeliana, sfruttando varianti genetiche germinali associate alla predisposizione allo sviluppo della CHIP.
L’analisi era coerente con una possibile relazione causale tra predisposizione alla CHIP e riduzione del rischio di Alzheimer [4].
È però importante non trasformare questo risultato in una certezza sperimentale.
La randomizzazione mendeliana può rafforzare un’ipotesi causale e ridurre alcuni problemi di confondimento tipici degli studi osservazionali, ma dipende da assunzioni metodologiche precise e non equivale a un trial clinico randomizzato.
Le cellule mutate del sangue possono raggiungere il cervello
La seconda parte dello studio del 2023 fu forse ancora più sorprendente.
Nei cervelli post mortem di otto portatori di CHIP, le stesse mutazioni presenti nel sangue furono identificate nella frazione cerebrale arricchita in microglia in sette persone su otto [4].
Utilizzando il sequenziamento dell’accessibilità della cromatina a singolo nucleo, i ricercatori osservarono inoltre che le cellule mutate potevano rappresentare una parte considerevole della popolazione microgliale.
Nei sei campioni utilizzati per la stima quantitativa, la percentuale delle cellule microgliali portatrici della mutazione fu stimata tra circa 30% e 95% [4].
Il dato suggeriva qualcosa che fino a pochi anni fa sarebbe apparso inatteso: cellule mieloidi derivate dal midollo osseo possono contribuire in misura rilevante alla popolazione di cellule immunitarie del cervello umano.
Una possibile spiegazione dell’associazione protettiva era quindi che queste cellule mutate potessero integrare o sostituire microglia meno efficienti nell’invecchiamento, aumentando eventualmente la capacità di rimuovere beta-amiloide o altri prodotti patologici.
Ma nel 2026 è arrivato uno studio apparentemente opposto.
Lo studio di Walsh del 2026: più mutazioni nei cervelli con Alzheimer
August Yue Huang, Christopher Walsh e un ampio gruppo di collaboratori hanno pubblicato su Cell nel 2026 un’analisi molto più profonda delle mutazioni somatiche presenti nel cervello [5].
Il gruppo ha sequenziato DNA proveniente dalla corteccia prefrontale di:
- 190 persone con Alzheimer;
- 121 controlli senza deficit cognitivo.
Il sequenziamento copriva 149 geni cancer-driver con una profondità superiore a 1.000× [5].
La sensibilità era tale da consentire l’identificazione di varianti con VAF dello 0,1%, corrispondenti a cloni estremamente piccoli [5].
Questa caratteristica metodologica è fondamentale.
Molte delle mutazioni osservate sono correlate all’ematopoiesi clonale, ma cloni con VAF molto inferiore al 2% non soddisfano necessariamente la definizione operativa tradizionale di CHIP.
Parlare genericamente di «più CHIP nel cervello Alzheimer» rischierebbe quindi di semplificare eccessivamente il risultato.
Mutazioni associate a microglia infiammatorie
Nel complesso, i cervelli delle persone con Alzheimer presentavano una maggiore burden di varianti somatiche nei geni cancer-driver rispetto ai controlli.
Le mutazioni erano localizzate soprattutto in macrofagi cerebrali microglia-like e alcune erano riscontrabili anche nel sangue dello stesso individuo, sostenendo l’ipotesi di un’origine ematopoietica [5].
L’analisi a singola cellula mostrò inoltre che le cellule portatrici delle mutazioni presentavano firme trascrizionali caratterizzate da infiammazione e proliferazione, compatibili con stati cellulari associati alla malattia.
Quando mutazioni di TET2, ASXL1 e DNMT3A furono introdotte in cellule microglia-like derivate da cellule staminali pluripotenti indotte, alcune di queste firme molecolari ricomparvero [5].
Il risultato rende biologicamente plausibile un effetto diretto delle mutazioni sul fenotipo cellulare.
Ma il passaggio successivo richiede prudenza.
Lo studio dimostra che queste mutazioni possono modificare lo stato trascrizionale delle cellule microglia-like e che sono più rappresentate nei cervelli con Alzheimer. Non dimostra ancora che siano sufficienti a provocare la malattia di Alzheimer nell’uomo.
Gli stessi autori utilizzano infatti una formulazione prudente: le varianti potrebbero contribuire alla neuroinfiammazione e alla neurodegenerazione [5].
TET2 potrebbe essere diverso dagli altri geni
Una delle chiavi per comprendere l’apparente contraddizione proviene da uno studio pubblicato nel 2025 su Cell Stem Cell da Katie Matatall, Katherine King e collaboratori [6].
Nella UK Biobank, l’ematopoiesi clonale associata a TET2 risultava correlata a una riduzione del 47% del rischio relativo di Alzheimer a esordio tardivo, mentre altri driver di CH non mostravano lo stesso effetto [6].
Il risultato venne poi esplorato sperimentalmente.
In un modello murino di Alzheimer, il trapianto di midollo contenente cellule con mutazione di Tet2:
- riduceva il declino cognitivo;
- riduceva il carico di placche beta-amiloidi;
- aumentava l’ingresso nel sistema nervoso centrale di cellule mieloidi derivate dal midollo;
- produceva cellule microglia-like con elevata attività fagocitica.
Il trapianto di cellule con mutazioni di Dnmt3a non produceva gli stessi effetti [6].
Ancora più interessante, le microglia umane derivate da iPSC portatrici della mutazione TET2 mostravano contemporaneamente un fenotipo più infiammatorio e più fagocitico [6].
È proprio questa combinazione ad aiutare a risolvere il paradosso.
Una cellula immunitaria più infiammatoria non è necessariamente, in ogni momento della malattia, una cellula più dannosa. Se aumenta la fagocitosi e facilita l’eliminazione precoce di materiale patologico, la stessa attivazione potrebbe avere inizialmente un effetto favorevole.
Nel 2026 una nuova scoperta cambia anche l’origine delle microglia
Il 30 luglio 2026, Julia Belk, Siddhartha Jaiswal e collaboratori hanno pubblicato su Nature un ulteriore lavoro che amplia considerevolmente il quadro [7].
I ricercatori hanno sfruttato le mutazioni somatiche accumulate naturalmente nelle cellule come una sorta di codice a barre biologico per ricostruirne la discendenza.
Analizzando 20 persone anziane, hanno trovato evidenze di cellule derivate dal midollo osseo all’interno del cervello in tutti gli individui esaminati.
Le analisi a singola cellula hanno mostrato che queste cellule assumevano caratteristiche molto simili alle microglia e potevano costituire una quota sostanziale del compartimento microgliale [7].
Il fenomeno non sembra quindi essere esclusivo delle persone portatrici di CHIP.
Con l’invecchiamento umano esisterebbe un contributo fisiologico, finora sottovalutato, di cellule mieloidi provenienti dal midollo alla popolazione immunitaria cerebrale.
Nell’analisi epidemiologica dello stesso studio, la maggior parte delle forme di ematopoiesi clonale manteneva inoltre un’associazione con minore rischio di Alzheimer [7].
Come possono essere veri risultati apparentemente opposti?
La spiegazione più plausibile oggi non consiste nel decidere che uno studio abbia ragione e l’altro torto.
Un’analisi pubblicata nel 2026 su Trends in Molecular Medicine propone infatti un modello context-dependent, nel quale gli effetti dell’ematopoiesi clonale dipendono almeno da mutazione, dimensione del clone, fase della malattia e microambiente cerebrale [8].
1. Il gene mutato
TET2, DNMT3A, ASXL1 e gli altri driver non sono biologicamente intercambiabili.
I dati sperimentali più convincenti a favore di un effetto protettivo riguardano finora soprattutto TET2 [6].
2. La dimensione del clone
Lo studio del 2023 osservava il segnale protettivo soprattutto per cloni relativamente grandi [4].
Lo studio del 2026 su Cell poteva invece rilevare varianti con VAF fino allo 0,1% [5].
Si stanno quindi confrontando popolazioni clonali solo parzialmente sovrapponibili.
3. La fase della malattia
Nelle fasi precoci, un aumento dell’attività fagocitica potrebbe facilitare la rimozione della beta-amiloide o di cellule danneggiate.
In una fase avanzata, l’attivazione persistente dello stesso compartimento immunitario potrebbe invece contribuire alla neuroinfiammazione cronica.
4. Causa o risposta alla malattia
Trovare più cellule mutate in un cervello con Alzheimer non stabilisce necessariamente la direzione causale.
L’ambiente patologico prodotto da beta-amiloide, tau, danno neuronale e segnali infiammatori potrebbe selezionare o richiamare nel cervello determinati cloni mieloidi.
In questo scenario, l’aumento delle cellule mutate sarebbe almeno in parte una risposta alla malattia, non la causa iniziale.
5. Infiammazione e fagocitosi non sono sinonimi di danno
Il termine «neuroinfiammazione» comprende fenomeni estremamente diversi.
Una microglia attivata può produrre citochine, ma contemporaneamente fagocitare materiale patologico, eliminare detriti cellulari e contribuire alla riparazione.
Il significato biologico dipende quindi dal tipo di attivazione, dall’intensità e soprattutto dal momento in cui avviene.
Per approfondire il ruolo della beta-amiloide e dei processi di eliminazione dei metaboliti cerebrali è utile anche l’articolo dedicato al sonno, salute cerebrale e rischio demenza [PB1].
Il fallimento degli antinfiammatori non elimina il ruolo dell’immunità
Una considerazione riportata nel dibattito riguarda il fallimento di numerosi studi clinici con farmaci antinfiammatori nella malattia di Alzheimer.
La conclusione deve però essere formulata con precisione.
Le revisioni degli studi randomizzati non hanno dimostrato un beneficio clinicamente significativo di aspirina, corticosteroidi o FANS nel trattamento dell’Alzheimer, né una protezione convincente dalla demenza [9].
Questo dato non dimostra che l’infiammazione sia irrilevante nella fisiopatologia dell’Alzheimer.
Significa piuttosto che sopprimere genericamente l’infiammazione con quei farmaci, nelle popolazioni e nelle fasi di malattia studiate, non ha prodotto il beneficio previsto.
Target molecolare, momento dell’intervento e sottotipo immunologico potrebbero essere determinanti.
È significativo che nel sistema cardiovascolare l’intervento mirato sull’asse IL-1β con canakinumab abbia ridotto gli eventi cardiovascolari nel trial CANTOS [10]. Quel risultato riguarda però pazienti con precedente infarto miocardico e non può essere trasferito automaticamente alla prevenzione dell’Alzheimer.
Nessun motivo oggi per “cercare” o indurre una CHIP
Il possibile effetto protettivo osservato in alcuni studi non deve trasformarsi in un messaggio clinico fuorviante.
La CHIP rimane associata a:
- maggiore rischio di neoplasie ematologiche;
- maggiore rischio cardiovascolare;
- aumento di alcuni eventi trombotici e infiammatori;
- effetti diversi a seconda del gene e delle caratteristiche del clone [1-3].
Non esistono quindi indicazioni per provocare, mantenere o considerare desiderabile una CHIP allo scopo di prevenire l’Alzheimer.
Allo stesso modo, non esiste oggi uno screening della CHIP raccomandato per predire individualmente il rischio di Alzheimer.
Il possibile valore traslazionale della ricerca è differente: identificare quali proprietà delle cellule TET2 mutate — maggiore capacità di infiltrazione, fagocitosi, risposta alle chemochine o adattamento al microambiente cerebrale — possano essere riprodotte farmacologicamente senza introdurre una mutazione premaligna.
Il nuovo collegamento tra sangue, midollo e cervello
Questa serie di studi introduce un concetto molto più ampio della semplice relazione tra una mutazione e una malattia.
Il sistema immunitario cerebrale umano sembra essere più dinamico di quanto ritenuto in passato.
Le microglia non devono più essere considerate esclusivamente una popolazione isolata, costituita durante lo sviluppo embrionale e mantenuta invariata per tutta la vita. Le nuove tecniche di lineage tracing basate sulle mutazioni somatiche suggeriscono che, almeno nell’essere umano anziano, cellule provenienti dal midollo osseo possano contribuire significativamente al compartimento microgliale [7].
Questo crea un collegamento biologico diretto tra:
invecchiamento del midollo → ematopoiesi clonale → cellule mieloidi → cervello → neuroinfiammazione e neurodegenerazione.
Per un inquadramento complementare dei fattori associati all’invecchiamento cerebrale sono disponibili anche gli approfondimenti su uova, colina e Alzheimer [PB2], salute neurologica e attività intellettuali [PB3] e ADHD, ferro cerebrale e rischio di demenza [PB4].
Limiti delle evidenze disponibili
La ricerca è ancora in una fase iniziale e presenta diversi limiti.
Gli studi epidemiologici non eliminano completamente il rischio di confondimento e di survivor bias. La CHIP è associata a mortalità cardiovascolare, quindi le persone portatrici di determinati cloni che raggiungono età molto avanzate potrebbero rappresentare una popolazione selezionata.
Gli studi post mortem descrivono ciò che è presente alla fine della storia patologica, ma non stabiliscono con certezza quando un clone sia comparso nel cervello.
I modelli animali consentono esperimenti causali molto più rigorosi, ma non riproducono completamente la biologia della malattia di Alzheimer umana.
Infine, parlare di «CHIP» come di una singola esposizione biologica sta probabilmente diventando insufficiente. Una revisione del 2026 sottolinea infatti l’eterogeneità dei dati disponibili e la necessità di distinguere genotipo, clone size, neuropatologia e componenti vascolari della demenza [11].
Cosa possiamo concludere
La scoperta più importante non è che esista una «mutazione che protegge dall’Alzheimer».
Le evidenze attuali indicano qualcosa di più complesso e probabilmente più interessante.
L’ematopoiesi clonale modifica il sistema immunitario e alcune cellule provenienti dal midollo osseo possono raggiungere il cervello durante l’invecchiamento. In alcuni contesti — soprattutto per mutazioni di TET2 — queste cellule sembrano acquisire proprietà fagocitiche che potrebbero favorire l’eliminazione di beta-amiloide e associarsi a un minore rischio di Alzheimer [4,6,7].
In altri contesti, cellule portatrici di mutazioni correlate all’ematopoiesi clonale sono invece arricchite nei cervelli con Alzheimer e mostrano programmi trascrizionali infiammatori e proliferativi [5].
Le due osservazioni non sono necessariamente incompatibili.
Gene mutato, dimensione del clone, momento dell’ingresso nel cervello, fase della malattia e microambiente tissutale potrebbero decidere se una popolazione mieloide diventi prevalentemente riparativa oppure disadattiva [8].
Questa prospettiva trasforma la CHIP da semplice curiosità ematologica a possibile finestra sul rapporto tra invecchiamento, immunità, sangue e neurodegenerazione.
L’obiettivo futuro non sarà provocare mutazioni TET2, ma capire quali funzioni cellulari favorevoli esse rivelano e se possano essere riprodotte in sicurezza.
Bibliografia e fonti
Fonti scientifiche e istituzionali
[1] Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014;371(26):2488-2498. DOI: 10.1056/NEJMoa1408617. PMID: 25426837.
PubMed
[2] Gangat N, Patnaik MM. Clonal hematopoiesis: Molecular and clinical implications. Leuk Res. 2022;113:106787. DOI: 10.1016/j.leukres.2022.106787. PMID: 35091334.
PubMed
[3] Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111-121. DOI: 10.1056/NEJMoa1701719. PMID: 28636844.
PubMed
[4] Bouzid H, Belk JA, Jan M, et al. Clonal hematopoiesis is associated with protection from Alzheimer’s disease. Nat Med. 2023;29(7):1662-1670. DOI: 10.1038/s41591-023-02397-2. PMID: 37322115.
PubMed
[5] Huang AY, Zhou Z, Talukdar M, et al. Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states. Cell. 2026;189(12):3719-3735.e24. DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040. PMID: 42019491.
PubMed
[6] Matatall KA, Wathan TK, Nguyen M, et al. TET2-mutant myeloid cells mitigate Alzheimer’s disease progression via CNS infiltration and enhanced phagocytosis in mice. Cell Stem Cell. 2025;32(8):1285-1298.e8. DOI: 10.1016/j.stem.2025.06.006. PMID: 40609533.
PubMed
[7] Belk JA, Zhang Y, Reilly EE, et al. Somatic mutations reveal the ontogeny of microglia in human aging. Nature. Published online 30 July 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10939-0.
Nature
[8] Zhao H, King KY, Wong ST. Clonal hematopoiesis in Alzheimer’s brain: Protective, pathogenic, and context-dependent? Trends Mol Med. 2026. PMID: 42392958.
PubMed
[9] Jaturapatporn D, Isaac MGEKN, McCleery J, Tabet N. Aspirin, steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2022;3:CD006378. DOI: 10.1002/14651858.CD006378.pub2.
Cochrane Library
[10] Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131. DOI: 10.1056/NEJMoa1707914. PMID: 28845751.
PubMed
[11] Kopp K, Silva P, Damm F, Cosma NC. Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential as an Emerging Interdisciplinary Risk Factor in Alzheimer’s Disease: Current Evidence and Future Directions. Biomedicines. 2026;14(5):1012. DOI: 10.3390/biomedicines14051012. PMID: 42193339.
PubMed
Approfondimenti interni
[PB1] Paolo Berretta. Sonno, salute cerebrale e rischio demenza.
Sonno, salute cerebrale e rischio demenza
[PB2] Paolo Berretta. Uova, colina e Alzheimer: cosa sappiamo.
Uova, colina e Alzheimer: cosa sappiamo
[PB3] Paolo Berretta. Salute neurologica e attività intellettuali.
Salute neurologica e attività intellettuali
[PB4] Paolo Berretta. ADHD e rischio demenza: il ruolo del ferro nel cervello.
ADHD e rischio demenza: il ruolo del ferro nel cervello