Dal periodo pandemico a un problema che non è scomparso

Nel 2023 una revisione pubblicata su Biology cercava di rispondere a una domanda nata in un momento eccezionale: che cosa era accaduto alle intossicazioni e ai decessi associati alle nuove sostanze psicoattive durante la pandemia di COVID-19? Tre anni dopo, una nuova review sul Journal of Analytical Toxicology affronta una questione più circoscritta, ma per molti aspetti ancora più complessa: che cosa sappiamo oggi delle nuove benzodiazepine che circolano nel mercato delle NPS e che vengono identificate nei casi clinici e forensi [1,2].

Il collegamento tra i due lavori non consiste semplicemente nel fatto che entrambi parlino di nuove sostanze psicoattive. Il punto di contatto è più preciso. Nel lavoro del 2023 le designer benzodiazepines comparivano all’interno di uno scenario nel quale l’uso contemporaneo di sostanze diverse rappresentava uno degli aspetti più difficili da interpretare. In particolare, gli autori osservavano che queste benzodiazepine erano frequentemente rilevate insieme ai fentalogues, cioè fentanyl e suoi analoghi [2].

La review di Ellefsen e colleghi riprende il problema da una prospettiva diversa. Non studia più tutte le principali classi di NPS durante una fase storica delimitata dalla pandemia, ma concentra l’attenzione proprio sulle benzodiazepine NPS e segue la letteratura prodotta tra il 2021 e il 2025. Il risultato è una fotografia molto più dettagliata di sostanze che non possono essere considerate una presenza marginale della tossicologia contemporanea [1].

È qui che nasce il ponte scientifico: un segnale osservato all’interno di una più ampia epidemiologia delle NPS diventa, negli anni successivi, l’oggetto specifico di un’analisi clinica e forense.

La pagina dedicata al lavoro pubblicato nel 2023 consente di ricostruire il primo termine di questo percorso.

Cosa mostra la nuova review sulle benzodiazepine NPS

Ellefsen et al. hanno esaminato le evidenze pubblicate sulle benzodiazepine NPS nel periodo 2021-2025, comprendendo studi post-mortem e contesti di human performance, cioè situazioni nelle quali l’effetto della sostanza deve essere interpretato rispetto al comportamento o alle condizioni della persona. Rientrano in questo gruppo i casi clinici, la guida sotto l’influenza di sostanze e i drug-facilitated crimes [1].

Gli autori riferiscono di avere identificato complessivamente 259 studi correlati alle benzodiazepine NPS. Nella review vengono dettagliati, tra gli altri, 29 studi post-mortem, 15 relativi alla guida sotto l’effetto di droghe, 27 clinici e 5 riguardanti i drug-facilitated crimes [1]. Questi numeri non devono essere sommati e interpretati come se rappresentassero l’intero corpus dei 259 lavori: sono le categorie specificamente quantificate nell’abstract dagli autori.

Uno degli aspetti più importanti della review è che la presenza di queste sostanze viene descritta in contesti tossicologici molto eterogenei e frequentemente caratterizzati dal policonsumo. Le benzodiazepine NPS sono state riscontrate insieme sia ad altri depressori del sistema nervoso centrale sia a sostanze stimolanti [1]. Questo dato cambia profondamente il modo in cui deve essere letto un risultato analitico.

Trovare una benzodiazepina NPS in un campione biologico non significa automaticamente poter attribuire a quella sostanza, da sola, il quadro clinico o la morte. L’interpretazione deve considerare contemporaneamente concentrazione, matrice analizzata, tempo trascorso dall’assunzione, metabolismo, tolleranza, eventuali fenomeni post-mortem e, soprattutto, le altre sostanze presenti.

La review sottolinea inoltre un altro problema noto alla tossicologia forense: per alcune benzodiazepine NPS le concentrazioni osservate nei casi ricreativi, nei casi di compromissione delle prestazioni e nei casi tossici possono sovrapporsi [1]. Non esiste quindi necessariamente una soglia numerica semplice oltre la quale una concentrazione possa essere definita, indipendentemente dal contesto, “letale”.

È un punto metodologico essenziale. Il dato analitico deve essere interpretato, non soltanto misurato.

Questa impostazione è coerente con il problema più generale affrontato nelle procedure per la determinazione delle sostanze d’abuso e delle NPS nelle matrici biologiche: la capacità di identificare correttamente una molecola è il presupposto dell’interpretazione, ma non coincide con essa.

Il lavoro del 2023: una fotografia delle NPS durante il COVID-19

Per comprendere perché la citazione del lavoro di Lo Faro e colleghi sia significativa bisogna tornare alla domanda scientifica originaria.

La review pubblicata su Biology nel febbraio 2023 aveva eseguito una ricerca della letteratura attraverso PubMed, Scopus, Web of Science e fonti istituzionali e governative, prendendo in considerazione il periodo compreso tra gennaio 2020 e marzo 2022 [2]. Tra i termini di ricerca figuravano esplicitamente “novel benzodiazepine”, “benzodiazepine analogue” e “designer benzodiazepines”, insieme alle altre principali classi di nuove sostanze psicoattive.

L’obiettivo non era stimare la prevalenza del consumo di NPS nella popolazione generale. Era molto più circoscritto: identificare nella letteratura scientifica pubblicata le intossicazioni e i decessi associati a NPS durante il periodo pandemico.

Questa distinzione è importante perché impedisce una sovrainterpretazione dei risultati. Un numero di casi pubblicati non equivale al numero reale di eventi avvenuti nella popolazione, né consente di calcolare direttamente un’incidenza. Gli stessi autori avvertivano che le particolari condizioni della pandemia potevano avere ridotto la capacità dei sistemi sanitari e dei laboratori di tossicologia forense di individuare, caratterizzare e pubblicare tutti gli eventi verificatisi [2].

Nel periodo esaminato furono riportate 215 esposizioni a NPS in Europa, Regno Unito, Giappone e Stati Uniti. La review documentava inoltre 130 decessi associati a una singola classe di NPS e 56 nei quali erano coinvolte classi multiple [2]. I numeri vanno letti esattamente per quello che rappresentano: casi recuperati dalla letteratura disponibile secondo i criteri dello studio, non una sorveglianza esaustiva dell’intera popolazione mondiale.

All’interno di questo quadro emergeva un dato particolarmente pertinente alla ricerca successiva: le designer benzodiazepines erano frequentemente riscontrate in associazione con fentalogues [2]. È una frase breve, ma contiene un problema tossicologico molto più ampio.

Benzodiazepine e oppioidi sono entrambi in grado, attraverso meccanismi differenti, di contribuire alla depressione del sistema nervoso centrale. Quando vengono rilevati insieme, la valutazione del rischio e del contributo di ciascuna sostanza deve quindi tenere conto dell’interazione farmacodinamica e della presenza di ulteriori composti. Già la precedente review di Mohr et al., relativa agli eventi avversi da NPS nel periodo 2017-2020, aveva sottolineato come l’associazione tra benzodiazepine NPS, altri depressori e oppioidi potesse produrre quadri più gravi rispetto all’esposizione isolata [3].

Il lavoro del 2023 aveva quindi registrato il fenomeno all’interno di un’analisi trasversale delle NPS. Non era ancora una review specificamente dedicata alle nuove benzodiazepine. Proprio questa differenza di prospettiva rende interessante ciò che avviene tre anni dopo.

Dove nasce il collegamento scientifico

Il ponte tra il 2023 e il 2026 non richiede di sostenere che il secondo lavoro sia una prosecuzione diretta del primo. Non abbiamo elementi per affermarlo, e una citazione bibliografica non dimostra da sola una derivazione metodologica.

Il rapporto è più sottile e scientificamente più interessante.

Nel 2023, osservando diverse categorie di NPS, emergeva un segnale: le designer benzodiazepines comparivano nei casi reali frequentemente insieme agli oppioidi sintetici. Nel 2026 quella che era una componente di un quadro più generale diventa parte di una domanda scientifica autonoma: quanto sono diffuse le benzodiazepine NPS nei casi tossicologici contemporanei, in quali contesti compaiono e quali problemi pongono quando devono essere interpretate?

Ellefsen et al. mostrano che il tema non si è esaurito con il periodo pandemico. Al contrario, la presenza delle benzodiazepine NPS persiste nei casi post-mortem, clinici, di guida compromessa e in altre situazioni forensi, spesso all’interno di esposizioni multiple [1].

Un esempio particolarmente chiaro viene dallo stesso gruppo di ricerca. In uno studio sui decessi positivi al bromazolam nella contea di Travis, in Texas, e nelle aree circostanti, Ellefsen e colleghi identificarono 112 decessi tra il 2021 e il 2023. Nel 99% dei casi positivi al bromazolam erano presenti altre sostanze; nei decessi nei quali il bromazolam contribuiva alla tossicità, il fentanyl era presente nell’82%, la metanfetamina nel 41% e la cocaina nel 28% [4].

Questi dati sono locali e non possono essere generalizzati automaticamente ad altri Paesi. Sono però molto utili per capire il meccanismo tossicologico che collega i due periodi: la benzodiazepina NPS raramente deve essere interpretata come un dato isolato.

Lo stesso fenomeno continua a emergere in dati ancora più recenti. In Virginia, un’analisi pubblicata nel 2026 sulle rilevazioni di bromazolam fino al secondo trimestre 2025 ha mostrato un’importante co-presenza con fentanyl. Nel secondo trimestre 2025, il fentanyl era rilevato nel 68% dei campioni tossicologici antemortem e nell’88% di quelli post-mortem positivi al bromazolam; anche il 52% dei casi relativi a sostanze sequestrate contenenti bromazolam comprendeva fentanyl [5]. Sono percentuali riferite a uno specifico sistema statale statunitense e non costituiscono una stima internazionale, ma documentano concretamente la persistenza del modello [5].

Il lavoro del 2023, quindi, non viene reso importante retrospettivamente perché “aveva previsto” ciò che sarebbe avvenuto. La formulazione più corretta è un’altra: aveva documentato, in un periodo precedente, uno dei pattern tossicologici che la letteratura successiva avrebbe continuato a osservare e caratterizzare con maggiore dettaglio.

Questa è la funzione scientifica del ponte.

Dalla molecola alla composizione reale del prodotto

Un’ulteriore complicazione riguarda ciò che viene effettivamente assunto.

Le benzodiazepine NPS possono essere commercializzate direttamente come research chemicals, ma possono anche comparire in prodotti presentati come farmaci noti. In uno studio australiano su compresse contraffatte vendute come benzodiazepine, Blakey et al. osservarono una notevole variabilità della quantità di principio attivo: per l’etizolam furono misurati da 0,7 a 8,3 mg per compressa anche tra prodotti visivamente simili [6].

È un aspetto rilevante perché il consumatore può non conoscere né la molecola realmente presente né la dose assunta. Studi più recenti sui falsi prodotti a base di alprazolam confermano che etizolam, clonazolam, bromazolam e altre nuove benzodiazepine possono sostituire il principio attivo atteso [6].

Il problema non appartiene soltanto a singole casistiche. L’European Drug Report 2026 segnala che tra il 2007 e il 2025 sono state notificate al sistema europeo di allerta 40 nuove benzodiazepine e che 28 erano ancora rilevate sul mercato nel 2024 in 22 Stati membri dell’Unione europea e in Norvegia [7]. L’EUDA richiama inoltre il rischio rappresentato dalle false confezioni farmaceutiche, il cui aspetto apparentemente legittimo può indurre una percezione di sicurezza non corrispondente alla composizione reale [7].

Anche l’UNODC riferisce che oltre 50 NPS di tipo benzodiazepinico sono state segnalate al proprio Early Warning Advisory [8].

Questi numeri non indicano che tutte le molecole abbiano la stessa diffusione o lo stesso profilo tossicologico. Mostrano, però, quanto rapidamente possa modificarsi il bersaglio che i laboratori devono cercare.

Per questo la questione delle benzodiazepine NPS rientra naturalmente nel più ampio problema dei sistemi di allerta per le nuove sostanze psicoattive: la sorveglianza deve inseguire non una singola molecola, ma un mercato capace di sostituire rapidamente composti sottoposti a controllo con nuovi analoghi.

Il significato per la tossicologia clinica e forense

Dal punto di vista analitico, il rischio principale è evidente: un metodo che ricerca soltanto un pannello chiuso di benzodiazepine tradizionali può non intercettare correttamente molecole emergenti o metaboliti non inclusi nel metodo.

Da qui deriva l’importanza delle tecniche cromatografiche accoppiate alla spettrometria di massa, dei metodi aggiornabili e, quando appropriato, degli approcci ad alta risoluzione. Uno studio del 2025 dedicato a bromazolam, etizolam e flualprazolam sottolinea proprio le difficoltà che le designer benzodiazepines pongono ai laboratori di tossicologia forense e la necessità di ampliare le capacità analitiche [9].

Ma identificare la sostanza è soltanto metà del problema.

L’altra metà riguarda il significato del risultato. Nei casi post-mortem, una benzodiazepina NPS può essere causa, concausa oppure reperto incidentale. Nei casi clinici può contribuire alla sedazione insieme ad alcol, oppioidi o altri depressori. Nei casi di guida deve essere valutata in relazione all’alterazione osservata, alla concentrazione e alle altre sostanze presenti. E nei prodotti contraffatti perfino la storia riferita dalla persona può non corrispondere all’esposizione effettiva.

È precisamente questo passaggio — dalla semplice identificazione alla corretta interpretazione del policonsumo — che rende la review del 2026 una prosecuzione concettuale importante delle osservazioni raccolte nel 2023.

La stessa evoluzione del mercato rende prudente ogni conclusione definitiva. Nel settembre 2026 l’UNODC ha comunicato che due nuove sostanze benzodiazepiniche, desalkylgidazepam e ethylbromazolam, sono state selezionate per la critical review del 49° Expert Committee on Drug Dependence dell’OMS, previsto per ottobre 2026 [10]. Non significa che siano già state poste sotto nuovo controllo internazionale; significa che il processo di valutazione scientifica è ancora in corso [10].

Limiti delle evidenze

La ricostruzione presenta alcuni limiti che non devono essere nascosti.

Il lavoro del 2023 prende in esame casi pubblicati nella letteratura e non può essere utilizzato come misura diretta della prevalenza delle NPS nella popolazione. La pandemia può inoltre avere modificato la capacità di diagnosi, analisi, autopsia e pubblicazione dei casi [2].

La review del 2026 raccoglie evidenze molto diverse tra loro per contesto, popolazione, matrice biologica, metodo analitico e finalità dell’esame. Casistiche post-mortem statunitensi non possono essere trasferite automaticamente alla popolazione europea, così come dati relativi a sequestri di sostanze non equivalgono a dati clinici.

La frequente co-rilevazione di due sostanze dimostra inoltre co-esposizione, non dimostra da sola quale delle due abbia prodotto un determinato esito né consente di quantificare automaticamente un’interazione causale.

Infine, il significato bibliometrico della citazione deve restare proporzionato. La presenza del lavoro di Lo Faro et al. nella bibliografia della review del 2026 è verificabile; non è invece scientificamente corretto sostenere, sulla sola base della citazione, che quel lavoro abbia determinato la metodologia o le conclusioni della review successiva.

Conclusioni

A distanza di tre anni, il dato forse più interessante non è che le nuove benzodiazepine continuino a essere identificate. È il contesto nel quale vengono identificate.

Nel 2023, analizzando le intossicazioni e i decessi da NPS registrati nella letteratura del periodo pandemico, emergeva già la frequente associazione delle designer benzodiazepines con fentalogues [2]. Nel 2026 la letteratura raccolta da Ellefsen et al. mostra che le benzodiazepine NPS restano presenti nei contesti clinici e forensi e che il policonsumo costituisce ancora uno degli elementi centrali per comprenderne il significato [1].

Il trasferimento di conoscenza si colloca esattamente qui.

Il lavoro precedente contribuisce a documentare una fase nella quale il fenomeno era già riconoscibile all’interno del più ampio scenario delle NPS. La ricerca successiva restringe il campo, segue quelle sostanze negli anni successivi e mette in evidenza le difficoltà analitiche e interpretative che continuano a porre.

Non è la storia di uno studio che “prevede” il successivo. È la storia, più realistica e scientificamente più utile, di un segnale tossicologico che rimane osservabile, viene progressivamente caratterizzato e acquista maggiore rilevanza clinica, forense e di salute pubblica.

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Bibliografia

Fonti scientifiche e istituzionali

[1] Ellefsen KN, Karschner EL, Mérette SAM, Patton AL, Shoff EN, Smith CR, et al. An enduring threat: NPS benzodiazepines in forensic and clinical toxicology from 2021 to 2025. J Anal Toxicol. 2026;50(6):bkag026. DOI: 10.1093/jat/bkag026. PMID: 42033028. PubMed · Oxford Academic · DOI

[2] Lo Faro AF, Berardinelli D, Cassano T, Dendramis G, Montanari E, Montana A, et al. New Psychoactive Substances Intoxications and Fatalities during the COVID-19 Epidemic. Biology (Basel). 2023;12(2):273. DOI: 10.3390/biology12020273. PMID: 36829550; PMCID: PMC9953068. PubMed · PubMed Central – testo completo · DOI

[3] Mohr ALA, Logan BK, Fogarty MF, Krotulski AJ, Papsun DM, Kacinko SL, et al. Reports of Adverse Events Associated with Use of Novel Psychoactive Substances, 2017-2020: A Review. J Anal Toxicol. 2022;46(6):e116-e185. DOI: 10.1093/jat/bkac023. PMID: 35445267. PubMed · PubMed Central · DOI

[4] Ellefsen KN, Smith CR, Simmons PD, Edelman LA, Hall BJ. The rise of bromazolam in postmortem cases from Travis County, TX, and surrounding areas: 2021 to 2023. J Anal Toxicol. 2025;49(1):43-52. DOI: 10.1093/jat/bkae079. PMID: 39275788. PubMed · DOI

[5] Langlois E, Hutchings J, Wagner R. Evaluating bromazolam trends in toxicological and seized drugs casework from 2021 to second quarter 2025 in Virginia. J Forensic Sci. 2026;71(4):1878-1887. DOI: 10.1111/1556-4029.70349. PMID: 42057452. PubMed · DOI

[6] Blakey K, Thompson A, Matheson A, Griffiths A. What’s in fake ‘Xanax’?: A dosage survey of designer benzodiazepines in counterfeit pharmaceutical tablets. Drug Test Anal. 2022;14(3):525-530. DOI: 10.1002/dta.3119. PMID: 34170084. PubMed · DOI

[7] European Union Drugs Agency. Other drugs – the current situation in Europe. European Drug Report 2026. Lisbon: EUDA; 2026. EUDA – European Drug Report 2026

[8] United Nations Office on Drugs and Crime. Early Warning Advisory on New Psychoactive Substances: Benzodiazepines. UNODC. UNODC – Benzodiazepine-type NPS

[9] Ballotari M, Truver MT, Baer DC, Brogan SC, Hoyer JL, Crosby MM, et al. Identifying bromazolam, etizolam, and flualprazolam in blood using gas chromatography-mass spectrometry. J Forensic Sci. 2025;70(3):1105-1113. DOI: 10.1111/1556-4029.70003. PMID: 39963811. PubMed · DOI

[10] United Nations Office on Drugs and Crime. WHO: Five new psychoactive substances and two medicines under review by 49th Expert Committee on Drug Dependence. 3 September 2026. UNODC / WHO ECDD 2026

Approfondimenti interni – paoloberretta.com

[PB1] Paolo Berretta. New Psychoactive Substance Intoxications and Fatalities during the COVID-19 Epidemic. Consulta l’articolo

[PB2] Paolo Berretta. Recommended procedures for the determination of drugs of abuse and new psychoactive substances NPS in biological matrices. Consulta l’approfondimento

[PB3] Paolo Berretta. NPS: dal sistema di allerta alle norme europee. Consulta l’articolo

[PB4] Paolo Berretta. Fentanyl: quando sembrava un problema lontano. Consulta l’approfondimento