Un nuovo studio pubblicato nel novembre 2026 come preprint affronta un aspetto relativamente poco discusso nella letteratura sulle sostanze psicoattive: la stima delle loro proprietà termodinamiche. Tra i composti esaminati figurano amfetamina, metanfetamina, MDMA e altri derivati strutturalmente correlati. Il lavoro cita una precedente ricerca sulla determinazione enantioselettiva dell’MDMA e dei suoi metaboliti nei fluidi biologici umani.
La connessione non riguarda l’utilizzo diretto di un metodo analitico per calcolare un parametro termodinamico. È piuttosto un collegamento tra due livelli differenti della caratterizzazione molecolare: da un lato le proprietà chimico-fisiche, dall’altro la stereochimica e il comportamento delle molecole nei sistemi biologici.
Comprendere questa distinzione permette di interpretare correttamente il significato della citazione e di individuare ciò che le due ricerche possono effettivamente offrire alla conoscenza delle sostanze psicoattive.
Un nuovo studio sulle proprietà termodinamiche delle droghe
Il lavoro Estimations of the Vaporization Enthalpies of a Series of Licit and Illicit Drugs by Synthetic Analysis and Group Additivity, di James Chickos, University of Missouri–St. Louis, è stato reso disponibile come preprint nel novembre 2026 [1].
L’autore prende in esame quindici sostanze, comprendenti molecole con caratteristiche strutturali e attività biologiche differenti. L’obiettivo è stimare l’entalpia molare di vaporizzazione a una temperatura di riferimento di circa 298 K, utilizzando due approcci: la synthetic analysis e la group additivity.
L’entalpia di vaporizzazione descrive la variazione di entalpia associata al passaggio di una sostanza dalla fase liquida a quella gassosa. È una proprietà termodinamica che riflette, tra gli altri fattori, le interazioni intermolecolari presenti nella fase condensata.
Per diverse sostanze considerate nello studio, l’autore segnala la disponibilità limitata di misurazioni sperimentali. In particolare, per dieci dei quindici composti mancano, secondo il preprint, valori sperimentali direttamente disponibili nelle condizioni considerate [1].
Le stime possono quindi contribuire a colmare una lacuna nei dati termochimici. Non equivalgono però a nuove misurazioni dirette.
Questa precisazione è importante perché il grado di affidabilità di una proprietà stimata dipende dalle informazioni utilizzate, dal modello di calcolo e dall’applicabilità delle assunzioni al composto esaminato.
Due approcci per stimare l’entalpia di vaporizzazione
Analisi sintetica e additività di gruppo
La synthetic analysis (SA) utilizzata da Chickos ricostruisce una proprietà molecolare combinando contributi termodinamici di composti o frammenti strutturali di riferimento, ai quali vengono applicate opportune correzioni.
Non si tratta necessariamente della descrizione di una sintesi chimica realmente eseguita in laboratorio. Il procedimento rappresenta soprattutto uno strumento di ricostruzione termochimica.
L’additività di gruppo (group additivity, GA) adotta invece una strategia che attribuisce contributi numerici a specifici gruppi strutturali presenti nella molecola.
La somma di questi contributi, opportunamente corretta in funzione delle caratteristiche del modello, consente di ottenere una stima della proprietà desiderata.
I due metodi condividono quindi il riferimento alla struttura chimica, ma differiscono nel modo in cui vengono utilizzati i dati sperimentali disponibili per altri composti.
Nel lavoro di Chickos le stime ottenute con i due approcci vengono confrontate tra loro e, quando possibile, con valori sperimentali o stime già presenti nella letteratura [1].
Quali risultati emergono?
Considerando l’intero insieme dei quindici composti, l’autore riporta una differenza assoluta media tra le due metodologie di 0,9 kJ/mol, accompagnata da una deviazione standard delle differenze pari a circa 1,5 kJ/mol [1].
Si tratta di un risultato che indica una buona concordanza interna tra i due procedimenti.
Questa concordanza non deve tuttavia essere interpretata come una dimostrazione di accuratezza assoluta. Due metodologie che utilizzano contributi termochimici parzialmente condivisi possono produrre stime simili senza che ciò costituisca una validazione sperimentale indipendente.
Per l’MDMA, il valore riportato mediante analisi sintetica è di 77,5 ± 1,4 kJ/mol, mentre l’additività di gruppo fornisce 76,4 ± 3,4 kJ/mol [1].
La differenza numerica è contenuta rispetto alle incertezze indicate.
L’autore riporta inoltre un valore di 70,7 kJ/mol ottenuto da una fonte di stima esterna. La presenza di questa differenza ricorda che i valori calcolati possono risentire dei modelli e delle basi di dati utilizzate.
Le cifre devono quindi essere presentate come stime termochimiche riferite alle condizioni specificate, non come costanti sperimentali definitive dell’MDMA.
Dalla metanfetamina all’MDMA: il ruolo della struttura chimica
Una parte del preprint è dedicata alle amfetamine e ai derivati strutturalmente correlati.
Amfetamina, metanfetamina e MDMA condividono elementi fondamentali della loro architettura molecolare, ma differiscono per specifiche sostituzioni chimiche.
Nell’MDMA è presente un gruppo metilendiossi sull’anello aromatico, caratteristica che la distingue dalla metanfetamina.
Queste differenze influenzano le proprietà molecolari e possono essere rilevanti sia nella descrizione termochimica sia, attraverso meccanismi differenti, nelle interazioni biologiche.
Nel modello di Chickos, le caratteristiche strutturali sono utilizzate per ricostruire i contributi all’entalpia di vaporizzazione.
Per la metanfetamina, l’analisi sintetica restituisce 61,2 ± 0,8 kJ/mol; per l’MDMA, 77,5 ± 1,4 kJ/mol [1].
La differenza tra i due valori stimati è coerente con il fatto che le sostituzioni strutturali modificano l’insieme delle interazioni intermolecolari considerate dal modello.
Non è però corretto dedurre da questa differenza una maggiore o minore tossicità, una diversa potenza farmacologica o una specifica capacità di attraversare le membrane biologiche.
L’entalpia di vaporizzazione non rappresenta da sola una misura della biodisponibilità, della permeabilità cellulare o dell’attività sui sistemi neurotrasmettitoriali.
Il lavoro del 2024 sulla determinazione enantioselettiva dell’MDMA
Il riferimento [33] del preprint rinvia all’articolo Development of enantioselective high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the quantitative determination of 3,4-methylenedioxy-methamphetamine (MDMA) and its phase-1 metabolites in human biological fluids, pubblicato da Lo Faro e collaboratori nel Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, volume 238, articolo 115768 [2].
La pubblicazione, disponibile online dal 5 ottobre 2023 e assegnata al fascicolo del 20 gennaio 2024, affronta un problema diverso da quello studiato da Chickos: la separazione e la quantificazione degli enantiomeri dell’MDMA e dei principali metaboliti di fase I in diverse matrici biologiche umane.
Perché distinguere gli enantiomeri?
L’MDMA è una molecola chirale, caratterizzata dalla presenza di due enantiomeri, generalmente indicati come R e S.
Gli enantiomeri sono forme molecolari speculari non sovrapponibili.
In condizioni achirali, le due forme possiedono generalmente le stesse proprietà termodinamiche scalari, tra cui l’entalpia di vaporizzazione della sostanza pura, a parità di condizioni.
Nei sistemi biologici, invece, possono emergere differenze importanti.
Enzimi, recettori, trasportatori e altre macromolecole biologiche sono strutture tridimensionali chirali. La loro interazione con due enantiomeri può quindi essere differente.
Per questa ragione, conoscere la concentrazione complessiva di MDMA in un campione non equivale necessariamente a descriverne completamente il comportamento farmacocinetico.
La letteratura aveva già documentato differenze nella disposizione degli enantiomeri dopo somministrazione controllata nell’uomo.
Schwaninger e collaboratori, per esempio, avevano studiato l’escrezione urinaria stereoselettiva dell’MDMA e dei suoi metaboliti, evidenziando differenze nei rapporti enantiomerici durante il periodo di osservazione [3].
Altri studi avevano approfondito l’influenza dell’attività del CYP2D6 sulla farmacocinetica chirale dell’MDMA e dei metaboliti, mostrando variazioni associate alla funzione metabolica, senza attribuire automaticamente a queste differenze una rilevanza clinica elevata [4].
Queste evidenze costituiscono il contesto scientifico nel quale si colloca il lavoro di Lo Faro e collaboratori.
Il contributo metodologico dello studio originale
L’obiettivo della ricerca era sviluppare metodi HPLC-MS/MS enantioselettivi capaci di determinare quantitativamente MDMA e tre metaboliti di fase I: HMA, HMMA e MDA.
Le matrici considerate comprendevano plasma, sudore, fluido orale e urina [2].
Uno degli aspetti metodologici più significativi era la necessità di combinare le prestazioni di due diverse colonne cromatografiche chirali.
La colonna Lux AMP permetteva la separazione alla linea di base degli enantiomeri di MDMA, HMA e HMMA, ma non di quelli dell’MDA nelle condizioni sperimentali adottate.
La colonna Lux i-Amylose-3 consentiva invece la separazione degli enantiomeri di MDMA, HMMA e MDA, senza ottenere quella dell’HMA nelle medesime condizioni di sviluppo [2].
La complementarità delle due colonne ha consentito di affrontare la determinazione degli analiti considerati, utilizzando condizioni cromatografiche specifiche.
È importante sottolineare che non veniva proposta una singola separazione universale capace di risolvere simultaneamente ogni coppia enantiomerica con una sola fase stazionaria.
Il risultato metodologico consisteva proprio nella costruzione di una strategia analitica capace di superare i limiti delle singole separazioni.
Dalla separazione alla quantificazione
Una separazione enantiomerica rappresenta soltanto una delle condizioni necessarie per sviluppare un metodo quantitativo affidabile.
Occorre anche valutare selettività, linearità, precisione, accuratezza, sensibilità, effetti di matrice e altre caratteristiche pertinenti alla validazione analitica.
Nel lavoro originale, i metodi sviluppati furono validati e applicati all’analisi di fluidi biologici umani [2].
I risultati contribuirono alla caratterizzazione del metabolismo enantioselettivo dell’MDMA nelle condizioni esaminate.
Il valore del contributo non consiste quindi nella sola possibilità di distinguere due segnali cromatografici, ma nell’applicazione della separazione chirale a un problema di bioanalisi quantitativa.
Questo distingue la ricerca originale sia dagli studi esclusivamente stereochimici sia dai procedimenti di stima termodinamica.
La disponibilità di un metodo analitico adeguato consente infatti di studiare differenze tra enantiomeri e metaboliti senza ridurre necessariamente ogni risultato a una concentrazione complessiva.
Resta comunque indispensabile interpretare i risultati in relazione alla matrice biologica, al disegno dello studio e alle condizioni sperimentali.
Dove nasce il collegamento scientifico tra le due pubblicazioni
Nel preprint di Chickos il lavoro di Lo Faro e collaboratori compare nella sezione 7, dedicata alla stima dell’entalpia di vaporizzazione dell’MDMA e dell’MMDMA.
Il primo richiamo riguarda la differente attività dei due enantiomeri dell’MDMA. La seconda citazione compare nel passaggio relativo all’MMDMA, un derivato strutturalmente correlato all’MDMA [1].
Il riferimento bibliografico è identificato con il numero [33].
È questo il punto preciso del collegamento.
Chickos utilizza il lavoro precedente come riferimento relativo alla stereochimica e al contesto dei derivati dell’MDMA, non come fonte diretta dei parametri termochimici impiegati nei calcoli.
La citazione ha quindi natura prevalentemente concettuale e chimico-strutturale.
Il suo significato non deve essere trasformato retrospettivamente in una validazione del metodo HPLC-MS/MS, né in una dimostrazione che lo studio originale abbia fornito i valori numerici dell’entalpia di vaporizzazione.
Il lavoro del 2024 viene inserito nella letteratura scientifica richiamata per descrivere proprietà e caratteristiche di composti che vengono successivamente affrontati attraverso una domanda termodinamica.
Due prospettive complementari, ma non intercambiabili
Il confronto tra i lavori diventa particolarmente interessante proprio perché le due ricerche utilizzano la struttura molecolare per rispondere a problemi diversi.
Chickos studia le relazioni tra struttura chimica e proprietà termodinamiche, applicando modelli che descrivono il comportamento energetico delle sostanze.
Lo Faro e collaboratori studiano invece la capacità di distinguere analiticamente gli enantiomeri e di quantificarli nei fluidi biologici.
In un caso, la struttura chimica è il punto di partenza di una procedura di stima. Nell’altro, la stereochimica determina un problema di separazione e di interpretazione bioanalitica.
Questa distinzione mostra perché non sia sufficiente parlare genericamente di proprietà molecolari.
Una stessa sostanza può richiedere descrizioni differenti a seconda del quesito scientifico.
Per la valutazione termodinamica può essere appropriato un modello che non distingua i due enantiomeri, soprattutto quando si considerano proprietà della molecola in un ambiente achirale.
Per lo studio della biotrasformazione, invece, la differenza stereochimica può diventare essenziale.
Non si tratta di una contraddizione.
I due approcci operano su livelli differenti di osservazione, nei quali le proprietà rilevanti dipendono dalle interazioni considerate.
Il problema della chiralità nelle stime termodinamiche
Uno degli elementi più significativi del preprint è l’esplicita dichiarazione che le stime non includono raffinamenti riguardanti la stereochimica o la possibile chiralità [1].
Questa limitazione merita un’interpretazione precisa.
L’assenza di un trattamento enantiomero-specifico non rende automaticamente inadeguata una stima di entalpia di vaporizzazione.
In un ambiente achirale, gli enantiomeri puri hanno normalmente proprietà termodinamiche identiche per simmetria, a parità di stato e condizioni.
Possono invece emergere differenze nel comportamento di miscele, nei sistemi cristallini o in ambienti nei quali siano presenti interazioni chirali.
È quindi necessario distinguere il problema delle proprietà termodinamiche della sostanza pura da quello delle interazioni stereoselettive con componenti biologici.
Il contributo della ricerca enantioselettiva diventa particolarmente importante in quest’ultimo contesto.
Sarebbe dunque improprio sostenere che la separazione degli enantiomeri sia indispensabile per correggere i valori di entalpia riportati da Chickos.
Più correttamente, la ricerca precedente documenta un livello di complessità molecolare che assume rilevanza quando dall’analisi termodinamica si passa allo studio del comportamento biologico.
Quali implicazioni per la tossicologia analitica?
Il confronto tra le pubblicazioni suggerisce una considerazione metodologica generale.
La caratterizzazione di una sostanza psicoattiva può richiedere dati strutturali, termodinamici, analitici, farmacocinetici e tossicologici.
Queste informazioni possono essere complementari, ma non sono direttamente sostituibili.
Un parametro termodinamico stimato può essere utile per ulteriori valutazioni chimico-fisiche, purché ne vengano rispettati il campo di applicazione e le incertezze.
Un metodo enantioselettivo validato permette invece di determinare specie chimiche che un’analisi non chirale potrebbe misurare congiuntamente.
Gli studi farmacocinetici possono infine contribuire a interpretare come le concentrazioni dei diversi enantiomeri varino nel tempo e in differenti matrici.
Nessuno di questi livelli, considerato isolatamente, consente di ricostruire l’intero profilo tossicologico di una sostanza.
Per esempio, non sarebbe metodologicamente giustificato utilizzare il valore stimato dell’entalpia di vaporizzazione dell’MDMA per dedurre direttamente il suo potenziale tossico nell’uomo.
Allo stesso modo, la capacità di separare gli enantiomeri non dimostra, da sola, che ciascuno determini specifici effetti clinici in tutte le condizioni di esposizione.
Per compiere queste valutazioni sono necessari disegni sperimentali, parametri e fonti di evidenza appropriati.
Limiti delle evidenze e aspetti da approfondire
La lettura congiunta dei due lavori richiede alcune cautele.
La prima riguarda lo stato editoriale del documento di Chickos. Al momento della presente analisi è disponibile come preprint, senza che sia stata verificata una successiva pubblicazione sottoposta a revisione paritaria [1].
I valori riportati devono pertanto essere attribuiti esplicitamente alla versione consultata.
La seconda riguarda la natura delle stime. I due approcci termochimici utilizzati presentano una buona concordanza, ma questa non costituisce una misura indipendente dell’accuratezza sperimentale.
La terza riguarda l’interpretazione della citazione. Il riferimento [33] è pertinente al contesto stereochimico e strutturale, ma non dimostra un trasferimento diretto del metodo LC-MS/MS alla procedura di calcolo dell’entalpia.
La quarta riguarda la traslazione delle conoscenze. Le proprietà termodinamiche non possono essere trasformate automaticamente in indicatori di tossicità o di rischio sanitario.
Infine, il lavoro del 2024 presenta un ambito applicativo specifico, legato alle matrici e agli analiti studiati. L’effettiva trasferibilità del metodo ad altri composti o contesti richiede ulteriori verifiche sperimentali.
Conclusioni
La citazione del lavoro di Lo Faro, Berretta e collaboratori nel preprint di Chickos del novembre 2026 rappresenta un collegamento tra due settori distinti della ricerca sulle sostanze psicoattive.
Il primo studia l’analisi enantioselettiva dell’MDMA e dei suoi metaboliti nei fluidi biologici; il secondo sviluppa stime delle proprietà termodinamiche di una serie di composti attraverso analisi sintetica e additività di gruppo.
Il riferimento al lavoro originale compare nel contesto della stereochimica e dei derivati strutturalmente correlati all’MDMA.
Il valore della citazione consiste quindi nell’utilizzo della precedente letteratura analitica come parte del quadro conoscitivo relativo alle caratteristiche molecolari delle sostanze considerate.
Non emerge una dipendenza metodologica diretta tra le due ricerche, né un utilizzo dei risultati quantitativi dell’analisi enantioselettiva nei calcoli termochimici.
Il collegamento scientifico più appropriato riguarda la complementarità di due prospettive: la descrizione energetica delle molecole e lo studio della loro stereochimica in sistemi biologici.
È in questa complementarità, più che nel semplice numero delle citazioni bibliografiche, che si colloca l’interesse del nuovo riferimento scientifico.
Bibliografia e approfondimenti
Fonti scientifiche
[1] Chickos J. Estimations of the Vaporization Enthalpies of a Series of Licit and Illicit Drugs by Synthetic Analysis and Group Additivity. Research Square. Preprint, versione 1, 2026. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-11415642/v1
[2] Lo Faro AF, Sprega G, Beradinelli D, et al. Development of enantioselective high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the quantitative determination of 3,4-methylenedioxy-methamphetamine (MDMA) and its phase-1 metabolites in human biological fluids. J Pharm Biomed Anal. 2024;238:115768. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2023.115768 — PMID: 37979525.
[3] Schwaninger AE, Meyer MR, Barnes AJ, et al. Stereoselective urinary MDMA (ecstasy) and metabolites excretion kinetics following controlled MDMA administration to humans. Biochem Pharmacol. 2012;83(1):131–138. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2011.09.023 — PMID: 21983032.
[4] Steuer AE, et al. Impact of Cytochrome P450 2D6 Function on the Chiral Blood Plasma Pharmacokinetics of 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and Its Phase I and II Metabolites in Humans. PLoS One. 2016. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150955 — PMID: 26967321.
Approfondimenti interni – paoloberretta.com
[PB1] Paolo Berretta. MDMA e LC-MS/MS: il metodo enantioselettivo citato nel 2026. https://www.paoloberretta.com/mdma-lc-msms-enantioselettiva/
[PB2] Paolo Berretta. HPLC chirale e MDMA: una nuova citazione nel 2026 e il passaggio dalla separazione alla bioanalisi. https://www.paoloberretta.com/hplc-chirale-mdma-lc-msms/
[PB3] Paolo Berretta. MDMA e LC-MS/MS nella review INTERPOL 2022–2025. https://www.paoloberretta.com/mdma-lcms-review-interpol/