Farmaci antitumorali: il nodo degli endpoint surrogati

Negli ultimi vent’anni il processo con cui nuovi farmaci antitumorali arrivano sul mercato statunitense è cambiato profondamente. Sono aumentate le terapie disponibili, si sono moltiplicate le indicazioni basate su specifiche alterazioni molecolari e l’oncologia di precisione ha consentito di trattare sottogruppi di pazienti sempre più selezionati. Parallelamente, però, è cambiato anche il tipo di evidenza utilizzata per sostenere alcune autorizzazioni.

Una nuova analisi pubblicata su JAMA il 30 luglio 2026 ha esaminato le approvazioni della Food and Drug Administration (FDA) per farmaci destinati ai tumori solidi negli adulti tra il 2006 e il 2025, considerando sia le indicazioni iniziali sia quelle supplementari [1].

Il risultato più rilevante non è semplicemente l’aumento delle approvazioni. È il progressivo spostamento dagli esiti direttamente rilevanti per il paziente, in particolare la sopravvivenza globale, verso endpoint intermedi o surrogati, come la progression-free survival (PFS) e soprattutto l’objective response rate (ORR) [1].

La questione merita attenzione, ma richiede anche una lettura più prudente di quella suggerita da alcune interpretazioni giornalistiche. Un endpoint surrogato non è necessariamente un endpoint inadeguato. La domanda scientificamente corretta è un’altra: quanto bene quello specifico endpoint predice un beneficio clinico significativo in quello specifico tumore, con quella specifica terapia e in quel determinato setting?

Da 30 a 155 approvazioni in vent’anni

Secondo i dati riportati nell’analisi di Shkabari e colleghi, sono state considerate complessivamente 385 approvazioni di indicazioni oncologiche, di cui 154 relative a nuovi farmaci e 231 a indicazioni supplementari. Il 72,7% è stato autorizzato attraverso il percorso ordinario e il 27,3% mediante accelerated approval [1].

Il numero di approvazioni sarebbe aumentato da 30 nel quinquennio 2006-2010 a 155 nel periodo 2021-2025. Nello stesso intervallo la percentuale di autorizzazioni sostenute principalmente dalla sopravvivenza globale sarebbe diminuita dal 40% al 18,7%, mentre quelle fondate su endpoint surrogati sarebbero passate dal 60% all’81,3% [1].

Anche il tipo di endpoint surrogato sarebbe cambiato. Nei primi anni la PFS aveva un ruolo predominante; nell’ultimo decennio è aumentato soprattutto il ricorso all’ORR. Tra il 2021 e il 2025, il 42,6% delle approvazioni sarebbe stato sostenuto principalmente dal tasso di risposta obiettiva, contro il 32,9% basato sulla PFS [1].

Contemporaneamente, gli studi a braccio singolo sarebbero aumentati dal 12,9% al 37,2%, mentre quelli randomizzati sarebbero diminuiti dall’87,1% al 62,8% [1].

Sono cambiati anche i trattamenti esaminati. La quota attribuibile alla chemioterapia tradizionale si sarebbe fortemente ridotta, mentre sono aumentate terapie mirate e immunoterapie [1]. Questo dato è essenziale per interpretare correttamente il fenomeno: il cambiamento metodologico è avvenuto contemporaneamente alla trasformazione biologica e molecolare dell’oncologia.

Sopravvivenza, PFS e ORR non misurano la stessa cosa

La overall survival (OS) misura il tempo dalla randomizzazione — o da un altro punto definito dal protocollo — alla morte per qualsiasi causa. È un endpoint inequivocabile e direttamente rilevante per il paziente.

Non è però perfetto. Può richiedere anni di follow-up, essere influenzato dai trattamenti somministrati dopo la progressione e risultare difficile da interpretare quando è consentito il crossover tra i gruppi dello studio.

La PFS misura invece il tempo durante il quale il paziente rimane vivo senza evidenza di progressione della malattia. Consente spesso di ottenere risultati prima della OS e non viene direttamente alterata dalle terapie successive. Tuttavia, la progressione radiologica non coincide necessariamente con un peggioramento della sopravvivenza, dei sintomi o della qualità di vita.

L’ORR è ancora più distante da questi outcome finali. Misura la percentuale di pazienti nei quali il tumore presenta una riduzione radiologica sufficientemente ampia da soddisfare criteri prestabiliti, generalmente RECIST. Dice quindi se il tumore risponde al trattamento, ma non dimostra automaticamente che il paziente vivrà più a lungo o meglio [2,3].

Questa distinzione è il cuore del problema.

Quanto ORR e PFS predicono realmente la sopravvivenza?

Una delle analisi più ampie disponibili è stata pubblicata nel 2024 sull’European Journal of Cancer. Shahnam e colleghi hanno analizzato 675 studi randomizzati di fase III, comprendenti oltre 350.000 pazienti con tumori solidi [2].

A livello complessivo, la capacità dell’ORR di spiegare l’effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale è risultata molto bassa: R²=0,10. Per la PFS l’associazione era superiore ma ancora modesta, con R²=0,38 [2].

In termini semplici, nel campione complessivo la risposta radiologica del tumore spiegava solo una quota limitata della variabilità osservata nell’effetto sulla sopravvivenza.

La PFS si comportava meglio dell’ORR, ma con differenze considerevoli tra tumori e trattamenti. La correlazione con l’OS era relativamente elevata nel melanoma, con R²=0,72, e nel carcinoma pancreatico, con R²=0,70, mentre risultava inferiore in altri contesti [2].

Il messaggio non è quindi che «la PFS non serve». È che non esiste una validità universale della PFS come surrogato della sopravvivenza globale.

Già una precedente revisione sistematica delle meta-analisi oncologiche aveva evidenziato una situazione fortemente eterogenea: su 65 correlazioni valutate tra endpoint surrogati e sopravvivenza, il 52% era classificato come debole, il 25% come intermedio e solo il 23% come forte [6].

Una revisione più recente ha ribadito lo stesso principio: la validità della surrogazione deve essere dimostrata specificamente per tumore, setting terapeutico, linea di trattamento e classe farmacologica [3].

Quali endpoint surrogati sono più affidabili?

Non esiste una classifica valida per tutti i tumori.

Esistono invece alcuni endpoint che hanno raggiunto una validazione relativamente robusta in contesti ben definiti.

Un esempio rilevante è la metastasis-free survival (MFS) nel carcinoma prostatico localizzato. Una validazione contemporanea dell’ICECaP consortium, pubblicata su Annals of Oncology, ha incluso 15.164 pazienti provenienti da 14 studi randomizzati. La correlazione tra effetto del trattamento sulla MFS e sulla OS ha raggiunto un R² di 0,83, sostenendo l’impiego della MFS come surrogato in questo preciso setting [7].

È proprio questo il modello scientificamente corretto: non assumere che un endpoint sia valido in generale, ma validarlo empiricamente all’interno di una specifica condizione clinica.

Persino endpoint intuitivamente molto convincenti possono fallire questo test. Nel carcinoma mammario trattato con terapia neoadiuvante, per esempio, ottenere una risposta patologica completa è associato a una prognosi migliore nel singolo paziente; tuttavia, questo non significa automaticamente che un trattamento capace di aumentare la percentuale di risposte patologiche complete produca una corrispondente riduzione della mortalità a livello di studio.

La prognosticità individuale e la surrogazione dell’effetto terapeutico sono concetti differenti.

Quanto è affidabile l’ORR?

Considerato isolatamente, l’ORR è generalmente un surrogato debole della sopravvivenza globale nei tumori solidi [2,3].

Ma sarebbe altrettanto scorretto concludere che non possa mai essere sufficiente per sostenere un’autorizzazione.

In alcune malattie rare, in pazienti fortemente pretrattati, quando non esistono alternative terapeutiche efficaci e la storia naturale della malattia rende estremamente improbabili regressioni spontanee, una risposta tumorale molto ampia e soprattutto duratura può costituire un segnale terapeutico altamente informativo.

Per questo la FDA considera generalmente l’ORR insieme alla duration of response (DOR). Non è infatti equivalente osservare una riduzione tumorale che dura poche settimane oppure una risposta profonda mantenuta per molti mesi [9].

Dati storici mostrano inoltre che ORR molto elevate ottenute con un singolo agente possono identificare trattamenti con attività antitumorale eccezionale. In una vasta analisi di trial nei tumori solidi avanzati, ORR elevate con monoterapia erano fortemente associate alla successiva approvazione regolatoria [8].

Questo, tuttavia, dimostra attività antitumorale, non necessariamente prolungamento della vita.

Il problema diventa ancora più evidente con alcune immunoterapie. In una meta-analisi degli inibitori di PD-1/PD-L1, l’ORR mostrava una capacità limitata di prevedere la sopravvivenza, mentre la PFS forniva informazioni maggiori, pur con importanti limiti [8].

Perciò l’ORR è tanto più convincente quanto più la risposta è grande, durevole, biologicamente plausibile e osservata in una situazione nella quale il decorso spontaneo o la terapia disponibile difficilmente potrebbero produrre un risultato analogo.

Perché gli studi randomizzati restano fondamentali

Non esiste una prova scientifica che consenta di stabilire che un determinato «tipo di tumore» abbia, in assoluto, più bisogno di randomizzazione di un altro.

Il criterio corretto è metodologico.

Gli studi randomizzati sono particolarmente importanti quando esiste già un trattamento standard, quando l’effetto atteso della nuova terapia è moderato, quando il decorso della malattia è eterogeneo, quando vengono utilizzate combinazioni di farmaci e quando occorre distinguere il beneficio terapeutico dall’evoluzione naturale della malattia o dalla selezione prognostica dei pazienti.

La randomizzazione consente inoltre di confrontare in modo molto più affidabile tossicità, eventi avversi, qualità di vita, PFS e sopravvivenza.

La stessa FDA, nelle proprie indicazioni sul percorso di accelerated approval in oncologia, afferma che lo studio randomizzato è l’approccio preferibile, perché fornisce una valutazione più robusta sia dell’efficacia sia della sicurezza rispetto a uno studio a braccio singolo [9].

Gli studi non randomizzati possono invece avere una giustificazione maggiore nelle neoplasie estremamente rare o in sottogruppi molecolari molto piccoli, soprattutto quando un nuovo farmaco produce un effetto eccezionalmente grande rispetto alla storia naturale conosciuta della malattia.

Queste devono però rimanere eccezioni motivate scientificamente, non una sostituzione generalizzata del confronto controllato.

Accelerated approval e approvazione ordinaria non sono equivalenti

Un altro elemento rilevante dell’analisi del 2026 è l’aumento delle autorizzazioni ordinarie fondate su endpoint surrogati [1].

Il dato merita attenzione perché i due percorsi regolatori hanno logiche differenti.

Nell’accelerated approval, la FDA può autorizzare anticipatamente un trattamento per una patologia grave sulla base di un endpoint considerato ragionevolmente predittivo di beneficio clinico. Il produttore deve poi effettuare studi confermativi post-marketing [9].

Se tali studi non confermano il beneficio previsto, l’indicazione può essere modificata o ritirata.

Dopo le modifiche legislative statunitensi introdotte negli ultimi anni, la FDA dispone inoltre di maggiori strumenti per richiedere che gli studi confermativi siano già in corso al momento dell’autorizzazione accelerata [9].

Per le approvazioni tradizionali non esiste invece automaticamente lo stesso obbligo confermativo collegato alla natura surrogata dell’endpoint. Ciò non significa che non possano esistere altri postmarketing requirements o commitments, ma viene meno la specifica architettura di verifica propria dell’accelerated approval.

La distinzione è rilevante perché la stessa FDA riconosce che ORR, PFS, DFS e altri endpoint sono stati utilizzati non soltanto per accelerated approval ma, in specifiche condizioni, anche per autorizzazioni tradizionali [9].

Cosa è successo ai farmaci approvati in via accelerata?

Le verifiche post-marketing mostrano perché la conferma è essenziale.

Nel 2024 Liu e colleghi hanno analizzato i farmaci oncologici che avevano ottenuto accelerated approval tra il 2013 e il 2017. Tra 46 indicazioni con almeno cinque anni di esperienza successiva all’approvazione, il 41% non aveva dimostrato un miglioramento della sopravvivenza globale o della qualità di vita negli studi confermativi; per un ulteriore 15% i risultati non erano ancora disponibili. Inoltre, il 60% delle conversioni ad approvazione ordinaria era stato basato ancora una volta su misure surrogate [4].

Questo risultato non significa che il 41% dei farmaci fosse «inefficace». Alcuni possono produrre benefici clinicamente rilevanti sulla PFS, sui sintomi o su altri outcome. Dimostra però che l’efficacia su un endpoint surrogato non consente di presumere automaticamente un beneficio sulla sopravvivenza o sulla qualità di vita.

Anche gli studi di fase III mostrano lo stesso problema

La questione va oltre il sistema autorizzativo.

Un’ampia analisi pubblicata nel 2025 su JAMA Oncology ha esaminato 791 studi randomizzati di fase III, che complessivamente avevano arruolato 555.580 pazienti [5].

Il 53% degli studi veniva considerato positivo rispetto al proprio endpoint primario. Tuttavia, soltanto il 28% dimostrava una superiorità della sopravvivenza globale e appena l’11% un miglioramento della qualità di vita [5].

Tra gli studi positivi su un endpoint alternativo, soltanto il 43% mostrava anche un vantaggio di OS e il 15% un miglioramento della qualità di vita [5].

Sono dati che rafforzano un principio fondamentale dell’oncologia basata sulle evidenze: un trial statisticamente positivo e un trattamento che permette al paziente di vivere più a lungo o meglio non sono necessariamente la stessa cosa.

L’OS non deve però diventare l’unico endpoint accettabile

Una posizione scientificamente equilibrata richiede anche di evitare l’errore opposto.

Pretendere la dimostrazione della sopravvivenza globale prima di qualsiasi approvazione potrebbe ritardare l’accesso a terapie realmente trasformative, soprattutto per tumori rari, alterazioni genomiche poco frequenti o malattie senza alternative terapeutiche.

Inoltre, una PFS molto lunga, una risposta completa e duratura oppure un controllo significativo dei sintomi possono avere valore clinico per il paziente anche indipendentemente da una dimostrazione formale di OS.

Il problema non è quindi l’esistenza degli endpoint surrogati.

Il problema nasce quando un endpoint non adeguatamente validato viene implicitamente interpretato come se dimostrasse un risultato che in realtà non è stato misurato.

Una riduzione radiologica del tumore dimostra che il tumore si è ridotto. Non dimostra, da sola, che il paziente vivrà più a lungo.

Un miglioramento della PFS dimostra che la progressione è stata ritardata secondo la definizione dello studio. Non dimostra automaticamente un miglioramento della sopravvivenza o della qualità di vita.

Questa distinzione dovrebbe essere esplicitata sia nelle decisioni regolatorie sia nella comunicazione medico-paziente.

Informazioni che il paziente dovrebbe conoscere

Quando viene proposto un nuovo trattamento oncologico, sarebbe utile chiarire almeno quattro aspetti:

• su quale endpoint è stata concessa l’approvazione;
• se esiste una dimostrazione di miglioramento della sopravvivenza globale;
• se il trattamento migliora o preserva la qualità di vita;
• quale sia la certezza dell’evidenza rispetto a tossicità, durata del beneficio e alternative disponibili.

La decisione clinica non può infatti essere basata sulla sola efficacia radiologica. Un vantaggio limitato o ancora incerto deve essere considerato insieme alla tossicità, al carico terapeutico, alla qualità di vita e, dove pertinente, al costo del trattamento.

Una tendenza da sorvegliare, non una condanna degli endpoint surrogati

I dati pubblicati nel 2026 descrivono una trasformazione reale dell’evidenza regolatoria in oncologia: più indicazioni, più terapie mirate e immunoterapie, più studi a braccio singolo e un ricorso crescente a endpoint diversi dalla sopravvivenza globale [1].

La tendenza merita attenzione soprattutto perché la letteratura dimostra che ORR e PFS, considerate globalmente, non sono surrogati affidabili dell’OS in tutti i tumori [2,3,6].

Ma una valutazione rigorosa non consente di concludere che l’impiego di endpoint surrogati sia intrinsecamente scorretto.

L’oncologia di precisione ha creato situazioni nelle quali trial tradizionali molto grandi possono essere impraticabili e nelle quali una risposta eccezionale e duratura può rappresentare un’evidenza clinicamente convincente. Allo stesso tempo, proprio l’aumento delle autorizzazioni fondate su evidenze preliminari rende ancora più importante costruire sistemi capaci di ridurre rapidamente l’incertezza residua.

Il criterio dovrebbe essere quindi proporzionato al contesto: randomizzazione quando praticabile, endpoint surrogati validati quando disponibili, conferma tempestiva del beneficio clinico quando l’autorizzazione iniziale si basa su evidenze indirette e piena trasparenza verso pazienti e medici sul livello reale di certezza disponibile.

L’obiettivo regolatorio non può essere semplicemente approvare più rapidamente un farmaco. Deve essere arrivare il più rapidamente possibile a sapere se quel trattamento consente realmente alle persone con tumore di vivere più a lungo, vivere meglio, o entrambe le cose.

 

 

Risposte sintetiche alle tre domande

Quali endpoint surrogati predicono meglio l’OS? Non esiste un vincitore universale. In 675 RCT contemporanei la PFS ha mostrato una correlazione con l’effetto sull’OS superiore all’ORR, ma comunque modesta globalmente: R² 0,38 contro 0,10. La PFS ha raggiunto valori più convincenti nel melanoma e nel carcinoma pancreatico; la MFS è invece un esempio di surrogato solidamente validato nel carcinoma prostatico localizzato [2,7].

Quanto è affidabile l’ORR? Come predittore generale dell’OS, poco. La sua forza aumenta quando la risposta è molto grande e durevole, ottenuta con una monoterapia in una malattia refrattaria o rara, senza spiegazioni alternative plausibili. Per questo FDA considera anche la durata della risposta. Negli studi con checkpoint inhibitors, l’ORR ha mostrato una correlazione insufficiente con l’OS [8,9].

Quali tumori “traggono maggiore beneficio” dagli RCT? Non esiste una graduatoria scientificamente validata per istologia. L’RCT è particolarmente necessario quando esiste uno standard terapeutico confrontabile, l’effetto atteso è moderato, la prognosi è eterogenea o vengono testate combinazioni. Le eccezioni più difendibili riguardano soprattutto malattie rare o sottogruppi molecolari molto piccoli con effetti terapeutici eccezionali. Questa è anche la direzione metodologica indicata dalla FDA.

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Tabella delle fonti principali

*Gli IF sono quelli riportati dalle pagine editoriali disponibili al momento della verifica; per JAMA Oncology e JAMA Internal Medicine è indicato esplicitamente il JIF 2025. JAMA riporta attualmente un Journal Impact Factor di 65,4.

Bibliografia

1. Shkabari B, Vorko NI, Geerlinks WM, et al. Cancer Medicine Approvals in the US. JAMA. Published online July 30, 2026. doi:10.1001/jama.2026.12089. Articolo JAMA
2. Shahnam A, Hitchen N, Nindra U, et al. Objective response rate and progression-free survival as surrogates for overall survival treatment effect: A meta-analysis across diverse tumour groups and contemporary therapies. Eur J Cancer. 2024;198:113503. PubMed
3. Mittal A, et al. Frequently asked questions on surrogate endpoints in oncology—opportunities, pitfalls, and the way forward. eClinicalMedicine. 2024;76:102824. PubMed
4. Liu ITT, Kesselheim AS, Cliff ERS. Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA. 2024. doi:10.1001/jama.2024.2396. Testo integrale PMC
5. Sherry AD, Miller AM, Parlapalli JP, et al. Overall Survival and Quality-of-Life Superiority in Modern Phase 3 Oncology Trials: A Meta-Epidemiological Analysis. JAMA Oncol. JAMA Oncology
6. Prasad V, Kim C, Burotto M, Vandross A. The Strength of Association Between Surrogate End Points and Survival in Oncology: A Systematic Review of Trial-Level Meta-analyses. JAMA Intern Med. 2015;175:1389-1398. PubMed
7. Xie W, Ravi P, Buyse M, et al. Validation of metastasis-free survival as a surrogate endpoint for overall survival in localized prostate cancer in the era of docetaxel. Ann Oncol. 2024;35:285-292. PubMed
8. Ritchie G, Gasper H, Man J, et al. Defining the Most Appropriate Primary End Point in Phase 2 Trials of Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Solid Cancers. JAMA Oncol. 2018;4:522-528. Articolo JAMA Oncology
9. US Food and Drug Administration. Accelerated Approval Program; Project Confirm; Table of Surrogate Endpoints. FDA Accelerated Approval Program · FDA Project Confirm · FDA Surrogate Endpoints Table