Il glioblastoma è il tumore maligno primitivo del cervello più frequente negli adulti e rimane una delle neoplasie più difficili da trattare.
La terapia standard comprende, quando possibile, la resezione chirurgica, seguita da radioterapia e chemioterapia con temozolomide.
Nonostante questo approccio multimodale, la malattia tende a recidivare e la sopravvivenza mediana rimane generalmente inferiore a due anni [2,3].
Una possibile strategia per superare alcuni di questi ostacoli arriva da uno studio preclinico condotto da ricercatori dell’Oregon State University e pubblicato nel 2026 sul Journal of Controlled Release.
Il gruppo ha sviluppato nanoparticelle lipidiche rivestite con mannosio e progettate per trasportare nel cervello RNA messaggero terapeutico [1].
La doppia barriera del glioblastoma
Una terapia sistemica contro il glioblastoma deve affrontare almeno due problemi. Il primo è la barriera emato-encefalica, una struttura altamente selettiva che limita l’ingresso nel sistema nervoso centrale di molte molecole presenti nel sangue.
Il secondo è la necessità di concentrare il trattamento nel tessuto tumorale, riducendo l’esposizione delle cellule sane.
Le nanoparticelle studiate dai ricercatori cercano di risolvere entrambi i problemi sfruttando GLUT1, un trasportatore di zuccheri abbondante sulle cellule endoteliali della barriera emato-encefalica e sovraespresso in molti glioblastomi.
È però impreciso affermare che GLUT1 trasporti semplicemente l’intera nanoparticella come farebbe con una molecola di glucosio.
Secondo il modello proposto dagli autori, l’elevata densità di mannosio sulla superficie favorirebbe il legame con GLUT1 e un processo di trasporto attraverso l’endotelio cerebrale, seguito da un maggiore assorbimento da parte del tessuto tumorale.
Perché legare il mannosio al colesterolo
Il sangue contiene quantità elevate di glucosio, che compete con le particelle funzionalizzate per l’interazione con GLUT1.
Una copertura superficiale insufficiente di mannosio non sarebbe quindi in grado di produrre un targeting efficace.
Per aumentare la densità dello zucchero, il gruppo ha legato chimicamente il mannosio al colesterolo, uno dei componenti strutturali delle nanoparticelle lipidiche.
Questa soluzione ha permesso di raggiungere una concentrazione superficiale di circa il 30% molare, approssimativamente sei volte superiore a quella ottenibile con le più comuni formulazioni basate su lipidi PEGilati.
L’aggiunta di un derivato cationico del colesterolo ha inoltre consentito di mantenere un’efficiente incapsulazione dell’mRNA, superiore al 90%, nonostante l’elevata quantità di mannosio presente nella formulazione [1].
Un mRNA per ripristinare PTEN
Il carico terapeutico scelto dai ricercatori era un mRNA contenente le istruzioni per produrre PTEN, una proteina oncosoppressiva che limita proliferazione, sopravvivenza e crescita cellulare.
La perdita o l’alterazione funzionale di PTEN è frequente nel glioblastoma e contribuisce all’attivazione incontrollata di vie molecolari coinvolte nella crescita tumorale.
L’obiettivo delle nanoparticelle non era quindi modificare stabilmente il DNA delle cellule, ma fornire temporaneamente l’mRNA necessario a ripristinare la produzione della proteina.
GLUT1 svolgerebbe in questo sistema una doppia funzione: facilitare il superamento della barriera emato-encefalica e favorire l’accumulo nel glioblastoma, nel quale la sua espressione è risultata circa tre volte superiore rispetto al tessuto cerebrale normale.
Il bersaglio, tuttavia, non è esclusivo delle cellule tumorali: la selettività dipende dalla sua maggiore espressione nel tumore, non dalla sua assenza nel cervello sano.
I risultati nei modelli murini
Negli esperimenti condotti sui topi, le nanoparticelle al mannosio hanno prodotto nel cervello una somministrazione funzionale dell’mRNA circa 9,9 volte superiore rispetto alle nanoparticelle prive del rivestimento mirato.
Nel modello ortotopico di glioblastoma, il trattamento ripetuto con nanoparticelle contenenti mRNA per PTEN ha determinato una marcata riduzione della massa tumorale.
Al ventottesimo giorno, l’area occupata dal tumore rappresentava mediamente circa il 52% dell’area cerebrale analizzata nei controlli non trattati e il 2,3% negli animali sottoposti alla terapia.
Anche la sopravvivenza mediana è aumentata, passando da 33 a 49 giorni: un incremento di circa il 48%, arrotondabile al 50%.
Il trattamento non ha eliminato definitivamente la malattia, ma ne ha rallentato la progressione e prolungato la sopravvivenza degli animali [1].
Gli esami eseguiti durante lo studio non hanno rilevato alterazioni significative nei principali indicatori ematologici, biochimici e istologici degli organi valutati.
Questo risultato indica una tollerabilità favorevole nelle specifiche condizioni sperimentali, ma non dimostra ancora la sicurezza a lungo termine della formulazione.
Una ricerca promettente, non ancora una terapia
I risultati non possono essere trasferiti direttamente ai pazienti. Il passaggio da un modello murino a una terapia umana richiederà ulteriori verifiche sulla farmacocinetica, sulla distribuzione nei diversi organi, sulla risposta immunitaria e sugli effetti delle somministrazioni ripetute.
Sarà inoltre necessario valutare la piattaforma in modelli tumorali più eterogenei e rappresentativi dei glioblastomi umani, compresi quelli derivati da cellule dei pazienti.
Il glioblastoma presenta infatti una notevole variabilità molecolare e metabolica: non tutti i tumori esprimono GLUT1 o perdono PTEN nello stesso modo.
Un altro punto critico riguarda la specificità. Poiché GLUT1 è essenziale anche per il metabolismo del cervello sano, occorrerà definire con precisione la finestra terapeutica e verificare che l’mRNA venga espresso prevalentemente nelle cellule tumorali.
Le nanomedicine per il glioblastoma hanno già prodotto numerosi risultati incoraggianti negli animali, ma solo una piccola parte delle formulazioni è arrivata alla sperimentazione clinica.
La complessità della barriera emato-encefalica, l’eterogeneità della vascolarizzazione tumorale e le differenze tra modelli sperimentali e pazienti continuano a rappresentare importanti ostacoli traslazionali [4].
Una possibile piattaforma per altre malattie cerebrali
Il valore dello studio non risiede soltanto nell’impiego dell’mRNA per PTEN.
Il metodo di legame tra mannosio e colesterolo potrebbe essere adattato per aumentare la densità di altri ligandi sulla superficie delle nanoparticelle e trasportare differenti mRNA terapeutici nel sistema nervoso centrale.
La piattaforma potrebbe quindi essere esplorata anche per altre neoplasie cerebrali o patologie neurologiche nelle quali sia necessario far arrivare proteine terapeutiche, espresse temporaneamente attraverso mRNA, oltre la barriera emato-encefalica.
Si tratta di una prospettiva scientificamente rilevante, ma ancora preclinica.
Il risultato più solido dello studio è la dimostrazione che una singola funzionalizzazione ad alta densità può migliorare contemporaneamente il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica e l’accumulo in un tumore cerebrale murino.
Fonti scientifiche
| Autore/anno | Titolo | Rivista | Impact Factor | Contributo |
|---|---|---|---|---|
| Goo et al., 2026 | Single-ligand dual-targeting lipid nanoparticles for therapeutic mRNA delivery to glioblastoma across the blood-brain barrier | Journal of Controlled Release | 12,4 | Studio sperimentale principale sulle nanoparticelle mannosio-colesterolo e sull’mRNA per PTEN |
| Tan et al., 2020 | Management of glioblastoma: State of the art and future directions | CA: A Cancer Journal for Clinicians | n.d. | Trattamento standard, prognosi e principali difficoltà cliniche del glioblastoma |
| Rodgers et al., 2024 | Glioblastoma Standard of Care: Effects on Tumor Evolution and Reverse Translation in Preclinical Models | Cancers | n.d. | Limiti dei modelli preclinici e influenza delle terapie standard sull’evoluzione tumorale |
| Riccobelli et al., 2025 | Advances in nanoparticle systems for targeted therapy against glioblastoma multiforme | International Journal of Pharmaceutics | n.d. | Stato dell’arte sui sistemi nanoparticellari e sulle strategie di doppio targeting |
Bibliografia cliccabile
- Goo YT, Cataldi V, Grigoriev V, et al. Single-ligand dual-targeting lipid nanoparticles for therapeutic mRNA delivery to glioblastoma across the blood-brain barrier. Journal of Controlled Release. 2026;115107. PubMed – DOI
- Tan AC, Ashley DM, López GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020. PubMed
- Rodgers LT, et al. Glioblastoma Standard of Care: Effects on Tumor Evolution and Reverse Translation in Preclinical Models. Cancers. 2024;16:2638. PubMed – Testo integrale
- Riccobelli P, Pierce BF, Craparo EF, et al. Advances in nanoparticle systems for targeted therapy against glioblastoma multiforme. International Journal of Pharmaceutics. 2025;682:125969. Articolo open access
Approfondimenti
- Comunicato dell’Oregon State University
- Scheda dello studio su PubMed
- Journal of Controlled Releasec
Foto di Gerd Altmann da Pixabay