Gli inibitori di pompa protonica sono tra i farmaci più utilizzati in Italia. Le nuove indicazioni AIFA e gli studi scientifici aiutano a comprendere quando servono, quali rischi considerare e perché la terapia deve essere rivalutata.
Omeprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo appartengono alla classe degli inibitori di pompa protonica (IPP), medicinali utilizzati per ridurre la produzione di acido gastrico. Sono fondamentali nel trattamento del reflusso gastroesofageo, dell’ulcera peptica e nella prevenzione di alcune complicanze gastrointestinali.
Tuttavia, l’impiego prolungato, soprattutto in assenza di una chiara indicazione clinica, solleva interrogativi sull’appropriatezza prescrittiva e sui possibili effetti indesiderati. Le evidenze scientifiche, insieme alla Nota AIFA N01 del 2026, sottolineano l’importanza di personalizzare la durata della terapia e rivalutarne periodicamente la necessità.
Quali sono i rischi realmente documentati? Cosa sappiamo delle carenze di vitamina B12 e magnesio, delle infezioni intestinali e dei sintomi dopo la sospensione? E soprattutto, quando è opportuno continuare il trattamento?
Inibitori di pompa protonica: perché sono così utilizzati in Italia?
Gli inibitori di pompa protonica hanno modificato profondamente il trattamento delle patologie correlate all’acidità gastrica.
Agiscono bloccando l’enzima H⁺/K⁺-ATPasi, presente nelle cellule parietali dello stomaco e responsabile della fase finale della secrezione di acido cloridrico.
Tra i principi attivi più conosciuti troviamo omeprazolo, pantoprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo e rabeprazolo.
Il loro impiego è consolidato nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo, dell’esofagite erosiva, dell’ulcera gastrica e duodenale e, in associazione agli antibiotici, nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori [2–4].
La diffusione di questi medicinali è confermata dai dati dell’Agenzia Italiana del Farmaco.
Secondo il Rapporto OsMed 2025, pubblicato nell’agosto 2026, gli IPP si confermano la categoria terapeutica a maggiore spesa nell’ambito dell’assistenza farmaceutica convenzionata, con 9,65 euro pro capite, pur registrando una diminuzione del 7,7% rispetto al 2024 [1].
Si tratta quindi di medicinali di grande rilevanza clinica e sanitaria. Il problema non è il loro impiego in sé, ma la possibilità che una terapia iniziata per un disturbo temporaneo venga proseguita per mesi o anni senza una nuova valutazione.
L’acido gastrico non è un nemico: quali funzioni svolge?
L’acido cloridrico prodotto dallo stomaco è una componente fisiologica della digestione.
La sua presenza contribuisce a diversi processi:
- Favorisce la denaturazione delle proteine alimentari e l’attivazione del pepsinogeno in pepsina, necessaria alla digestione proteica.
- Contribuisce a liberare la vitamina B12 dalle proteine degli alimenti, facilitandone le successive fasi di assorbimento.
- Costituisce una barriera nei confronti di numerosi microrganismi introdotti attraverso cibi e bevande.
- Partecipa alla solubilizzazione e alla disponibilità di alcuni nutrienti.
La soppressione della secrezione acida può quindi modificare alcuni processi fisiologici. Tuttavia, questi cambiamenti non si traducono automaticamente in una malattia o in una carenza nutrizionale.
La rilevanza clinica dipende da numerosi fattori, tra cui durata del trattamento, dosaggio, età, stato nutrizionale e patologie concomitanti.
Vitamina B12 e IPP: cosa dimostrano gli studi scientifici?
Uno dei possibili effetti dell’uso prolungato degli IPP riguarda la vitamina B12, indispensabile per la formazione dei globuli rossi e il normale funzionamento del sistema nervoso.
Lo studio pubblicato su JAMA nel 2013
Uno studio caso-controllo condotto da Lam e collaboratori, pubblicato su JAMA nel 2013, ha confrontato 25.956 pazienti con una nuova diagnosi di carenza di vitamina B12 con 184.199 soggetti senza tale diagnosi.
I ricercatori hanno osservato che la disponibilità prescrittiva di IPP per almeno due anni era associata a maggiori probabilità di carenza di vitamina B12 rispetto all’assenza di prescrizioni di farmaci antisecretori:
Odds ratio (OR): 1,65; intervallo di confidenza al 95%: 1,58–1,73 [6].
Il dato viene spesso divulgato come aumento del rischio del 65%, ma richiede una precisazione metodologica.
Un odds ratio di 1,65 indica un’associazione statistica tra esposizione farmacologica e condizione studiata. Non significa che il 65% degli utilizzatori svilupperà una carenza, né dimostra che il medicinale ne sia direttamente responsabile.
Cosa aggiungono le revisioni successive?
Una revisione sistematica con meta-analisi pubblicata nel 2023 su Expert Review of Gastroenterology & Hepatology ha analizzato 25 studi, rilevando un’associazione complessiva più contenuta tra impiego di IPP e deficit di vitamina B12 (OR 1,42; IC 95%: 1,16–1,73).
Gli autori hanno tuttavia evidenziato eterogeneità tra gli studi e limiti che impediscono conclusioni causali definitive [7].
Interpretazione clinica: nei pazienti sottoposti a terapia prolungata, soprattutto se anziani o con ulteriori fattori di rischio nutrizionale, è ragionevole valutare l’opportunità di controllare la vitamina B12. Non esiste però un’indicazione universale a sottoporre tutti gli utilizzatori a esami periodici.
Carenza di magnesio: un effetto indesiderato riconosciuto
Il magnesio svolge funzioni essenziali nella trasmissione neuromuscolare, nell’attività cardiaca e nel metabolismo cellulare.
L’impiego prolungato degli IPP è stato associato a casi di ipomagnesiemia, cioè a una riduzione della concentrazione di magnesio nel sangue.
Nel 2011 la Food and Drug Administration statunitense segnalò questo possibile effetto indesiderato. La problematica è successivamente entrata nelle informazioni di sicurezza dei medicinali appartenenti alla classe.
I casi clinicamente rilevanti sono generalmente non frequenti, ma possono manifestarsi con debolezza, crampi, spasmi muscolari e, nelle forme più severe, alterazioni del ritmo cardiaco o convulsioni [8].
La carenza è stata descritta soprattutto dopo trattamenti superiori a un anno, sebbene siano stati segnalati episodi anche dopo periodi più brevi.
Un’attenzione particolare è opportuna nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici o digossina e in quelli con altri fattori predisponenti.
Il controllo del magnesio deve quindi essere mirato al profilo di rischio individuale, non applicato indiscriminatamente a tutti.
IPP e infezioni intestinali: quanto è solida l’associazione?
L’acidità gastrica rappresenta una barriera naturale contro diversi microrganismi.
Ridurre stabilmente la secrezione acida potrebbe modificare l’ambiente gastrointestinale e aumentare la vulnerabilità ad alcune infezioni.
Un’attenzione particolare riguarda Clostridioides difficile, batterio responsabile di infezioni intestinali che possono provocare diarrea e colite, soprattutto in pazienti fragili, ospedalizzati o esposti ad antibiotici.
Le evidenze osservazionali del 2025
Una revisione sistematica con meta-analisi pubblicata sul Journal of Infection nel 2025 ha analizzato 15 studi osservazionali, valutando il rapporto tra dose, durata della terapia e infezione da C. difficile.
Gli autori hanno individuato una possibile relazione tra esposizione crescente agli IPP e probabilità di infezione, evidenziando però un’importante eterogeneità tra gli studi e l’impossibilità di stabilire soglie di rischio affidabili [9].
Cosa mostrano gli studi randomizzati?
Una meta-analisi di studi clinici randomizzati pubblicata nel 2025 su Gut Microbes ha esaminato otto studi, comprendenti complessivamente 29.880 partecipanti, per valutare il rischio di infezione da C. difficile.
Il confronto tra IPP e controlli non ha evidenziato un aumento statisticamente significativo del rischio (RR 1,19; IC 95%: 0,75–1,89) [10].
Questa apparente divergenza tra studi osservazionali e studi randomizzati è importante: le persone che assumono IPP possono presentare condizioni cliniche, ricoveri o trattamenti antibiotici che influenzano autonomamente il rischio infettivo.
La conclusione più rigorosa è che esiste un segnale di possibile rischio, ma la sua entità e la componente direttamente attribuibile agli IPP restano incerte.
Gli IPP provocano fratture, malattie renali o demenza?
Nel corso degli anni numerosi studi osservazionali hanno segnalato associazioni tra terapia cronica con IPP e diverse condizioni patologiche, tra cui fratture ossee, malattia renale cronica e demenza.
Tuttavia, un’associazione epidemiologica non equivale alla dimostrazione di un rapporto causale.
Una delle evidenze più importanti proviene dallo studio randomizzato pubblicato da Moayyedi e collaboratori su Gastroenterology nel 2019.
La ricerca ha coinvolto 17.598 pazienti con malattia cardiovascolare stabile, assegnati a ricevere pantoprazolo 40 mg oppure placebo, con un follow-up mediano di circa tre anni.
Non sono emerse differenze statisticamente significative per la maggior parte degli eventi di sicurezza valutati, comprese fratture, malattia renale cronica e demenza. È stato invece rilevato un piccolo aumento delle infezioni enteriche: 1,4% nel gruppo pantoprazolo contro 1,0% nel gruppo placebo [11].
Lo studio offre rassicurazioni importanti, pur non essendo sufficiente a escludere eventi molto rari o conseguenze di trattamenti protratti per periodi sensibilmente superiori a quelli osservati.
Pertanto, non è scientificamente corretto affermare che gli IPP causino necessariamente queste patologie.
Allo stesso tempo, l’assenza di un rischio causale dimostrato non giustifica l’utilizzo di un medicinale senza una chiara indicazione.
Interazioni farmacologiche: perché è importante valutare gli altri medicinali?
Gli IPP non presentano tutti lo stesso profilo di interazioni farmacologiche.
Una delle interazioni meglio documentate riguarda omeprazolo ed esomeprazolo associati a clopidogrel, un antiaggregante piastrinico.
Il clopidogrel necessita di attivazione metabolica attraverso enzimi epatici, tra cui CYP2C19. Omeprazolo ed esomeprazolo possono interferire con questo processo, riducendo l’esposizione al metabolita attivo.
L’Agenzia Europea per i Medicinali raccomanda per questo motivo di evitare, quando possibile, tale associazione. Le conseguenze cliniche in termini di eventi cardiovascolari rimangono oggetto di valutazione [12].
Un’altra categoria di interazioni riguarda i medicinali il cui assorbimento dipende dal pH gastrico.
La FDA ha evidenziato che gli agenti che riducono l’acidità possono modificare solubilità e biodisponibilità di alcuni farmaci, con potenziali conseguenze sulla loro efficacia o sicurezza [13].
La valutazione deve essere specifica per il principio attivo e per l’associazione terapeutica. Non tutti gli IPP interferiscono con gli altri medicinali nella stessa misura.
Reflusso di rimbalzo: cosa succede quando si interrompe la terapia?
Dopo la sospensione di una terapia antisecretoria prolungata alcuni pazienti possono sviluppare temporaneamente bruciore retrosternale, rigurgito o disturbi dispeptici.
Il fenomeno è noto come rebound acid hypersecretion, cioè ipersecrezione acida di rimbalzo.
Uno studio randomizzato pubblicato da Reimer e collaboratori su Gastroenterology nel 2009 ha coinvolto volontari sani trattati con esomeprazolo o placebo.
Dopo otto settimane di terapia e durante le quattro settimane successive, sintomi correlati all’acidità sono stati riportati dal 44% dei soggetti precedentemente trattati con IPP rispetto al 15% di quelli assegnati al placebo [14].
Il risultato sostiene l’esistenza del fenomeno, ma non indica che queste percentuali siano direttamente applicabili a tutti i pazienti che assumono IPP nella pratica clinica.
Inoltre, la comparsa di sintomi dopo la sospensione può dipendere sia dall’ipersecrezione di rimbalzo sia dalla persistenza della malattia che aveva motivato la prescrizione.
Il reflusso di rimbalzo non equivale a una dipendenza farmacologica.
La riduzione graduale della dose può essere utile in alcuni pazienti, ma non è obbligatoria in ogni situazione. Le raccomandazioni dell’American Gastroenterological Association prevedono sia la sospensione diretta sia la progressiva riduzione, secondo la valutazione clinica [15].
Nota AIFA N01 del 2026: quando rivalutare gli IPP?
Nel marzo 2026 è stata introdotta la Nota AIFA N01, che ha sostituito le precedenti Note 1 e 48, aggiornando le condizioni di prescrivibilità degli IPP a carico del Servizio Sanitario Nazionale.
La Nota rappresenta un riferimento importante per l’appropriatezza prescrittiva e per la gestione della terapia nel tempo [5].
Reflusso gastroesofageo: il trattamento iniziale dura 4–8 settimane
Per la malattia da reflusso gastroesofageo, la Nota prevede generalmente un trattamento iniziale di 4–8 settimane, seguito da rivalutazione clinica.
Nei pazienti che rispondono alla terapia, il medico può considerare la sospensione oppure una strategia al bisogno (on demand).
Questa impostazione è coerente anche con le linee guida italiane pubblicate nel 2025 su Digestive and Liver Disease, che raccomandano un trattamento standard di 4–8 settimane per i pazienti con pirosi e rigurgito senza sintomi di allarme [3].
Quando è giustificato proseguire per mesi o anni?
La terapia di mantenimento può essere appropriata nei pazienti con recidive frequenti, sintomi che ricompaiono dopo la sospensione o malattia gastroesofagea complicata.
In queste situazioni la Nota N01 raccomanda di utilizzare il dosaggio minimo efficace e di rivalutare clinicamente la necessità di continuare ogni 6–12 mesi [5].
La presenza di un trattamento prolungato, quindi, non costituisce automaticamente una prescrizione inappropriata.
Gastroprotezione: quando gli IPP sono davvero necessari?
Gli IPP possono essere fondamentali anche per la prevenzione di complicanze gastrointestinali, soprattutto nei pazienti con elevato rischio di ulcera o sanguinamento.
La Nota AIFA N01 considera specifiche condizioni di profilassi nei pazienti trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti, doppia terapia antiaggregante e corticosteroidi sistemici.
La valutazione dipende dal rischio individuale, dalla terapia concomitante e dall’eventuale storia di ulcera o sanguinamento gastrointestinale [5].
È importante evitare una semplificazione frequente: assumere un antinfiammatorio, un anticoagulante o un cortisonico non significa automaticamente dover prendere un IPP per tutta la durata della terapia.
La gastroprotezione è particolarmente rilevante quando esistono fattori di rischio documentati. Nei pazienti con pregressa ulcera o sanguinamento, la necessità di protezione può essere sostanzialmente diversa da quella di un paziente senza tali precedenti.
Il medico deve quindi valutare sia il rischio di danno gastrointestinale sia le conseguenze dell’eventuale sospensione della protezione.
Come assumere gli IPP in maniera appropriata
Le linee guida cliniche e le raccomandazioni sulla deprescrizione convergono su un principio: utilizzare questi medicinali quando sono indicati, al dosaggio minimo efficace compatibile con il controllo della malattia [4,15].
Nella pratica clinica è utile:
- Verificare periodicamente il motivo della prescrizione e la necessità di proseguire la terapia.
- Valutare se il dosaggio possa essere ridotto oppure se sia possibile passare a una somministrazione al bisogno, quando appropriato.
- Controllare eventuali interazioni con gli altri medicinali assunti.
- Considerare esami mirati nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 o magnesio.
- Integrare il trattamento del reflusso con misure comportamentali appropriate, come la riduzione del peso in caso di sovrappeso, l’astensione dal fumo e l’evitare pasti nelle ore immediatamente precedenti il riposo notturno.
La maggior parte degli IPP convenzionali va assunta prima di un pasto, secondo le caratteristiche della formulazione e le indicazioni del medico o del foglio illustrativo [4].
Sintomi come difficoltà a deglutire, sanguinamento digestivo, perdita di peso non spiegata o vomito persistente richiedono una valutazione medica e non devono essere gestiti semplicemente aumentando autonomamente la dose del farmaco.
Quando parlare con il medico della sospensione?
Chi assume un IPP continuativamente dovrebbe conoscere l’indicazione della propria terapia.
Le domande più utili da porre durante una visita di controllo sono:
- Per quale condizione mi è stato prescritto questo medicinale?
- L’indicazione iniziale è ancora presente?
- Sto utilizzando il dosaggio minimo efficace?
- Posso passare a un trattamento al bisogno oppure valutare una sospensione?
- Ho fattori di rischio che giustificano controlli della vitamina B12 o del magnesio?
- Esistono possibili interazioni con gli altri farmaci che assumo?
La sospensione non deve essere decisa autonomamente, soprattutto in presenza di esofagite severa, precedenti sanguinamenti gastrointestinali o altre condizioni che richiedono una protezione continuativa.
Conclusioni: il problema non è l’IPP, ma il suo impiego senza rivalutazione
Le evidenze disponibili indicano che gli inibitori di pompa protonica sono farmaci efficaci e generalmente ben tollerati, con benefici clinici rilevanti quando utilizzati per indicazioni appropriate.
L’uso prolungato è stato associato in alcuni studi a carenza di vitamina B12, ipomagnesiemia e infezioni intestinali. Tuttavia, la forza delle prove varia sensibilmente tra gli esiti considerati e molte associazioni osservazionali non dimostrano causalità.
Gli studi randomizzati offrono rassicurazioni sulla sicurezza complessiva, pur non potendo escludere tutti i possibili effetti di trattamenti molto lunghi.
La Nota AIFA N01 del 2026 rafforza un approccio già sostenuto dalle società scientifiche: verificare l’indicazione, personalizzare il trattamento e rivalutarne periodicamente la necessità.
Un farmaco utile non deve diventare una prescrizione automatica. Ma una terapia necessaria non deve essere interrotta soltanto per il timore di possibili effetti indesiderati.
La scelta corretta nasce sempre dal rapporto tra benefici attesi, rischi individuali e condizioni cliniche del paziente.
Bibliografia
Fonti scientifiche e istituzionali
[1] Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). L’uso dei Farmaci in Italia – Rapporto OsMed 2025. Pubblicato il 6 agosto 2026. Rapporto e comunicazione AIFA.
[2] Istituto Superiore di Sanità. Farmaci inibitori della pompa acida o protonica. ISSalute. Scheda istituzionale.
[3] Savarino EV, Barberio B, Scarpignato C, et al. Italian guidelines for the diagnosis and management of gastro-esophageal reflux disease: Joint consensus from Italian Scientific Societies. Dig Liver Dis. 2025;57(8):1550–1577. doi:10.1016/j.dld.2025.04.020. PMID:40450492. PubMed.
[4] Katz PO, Dunbar KB, Schnoll-Sussman FH, Greer KB, Yadlapati R, Spechler SJ. ACG Clinical Guideline for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol. 2022;117(1):27–56. doi:10.14309/ajg.0000000000001538. PMID:34807007. PubMed.
[5] Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Nota N01 – Indicazioni per la prescrivibilità a carico del SSN degli inibitori di pompa protonica. Determina PRES n. 238 del 4 marzo 2026, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 55 del 7 marzo 2026. Nota ufficiale AIFA.
[6] Lam JR, Schneider JL, Zhao W, Corley DA. Proton Pump Inhibitor and Histamine 2 Receptor Antagonist Use and Vitamin B12 Deficiency. JAMA. 2013;310(22):2435–2442. doi:10.1001/jama.2013.280490. PMID:24327038. PubMed.
[7] Choudhury A, Jena A, Jearth V, et al. Vitamin B12 deficiency and use of proton pump inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;17(5):479–487. doi:10.1080/17474124.2023.2204229. PMID:37060552. PubMed.
[8] National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Magnesium – Fact Sheet for Health Professionals. Sezione sulle interazioni farmacologiche e gli IPP. NIH.
[9] Finke M, Boven A, Vlieghe E, Engstrand L, Orsini N, Brusselaers N. Proton pump inhibitors and the risk of Clostridioides difficile infection: A systematic review and dose-response meta-analysis. J Infect. 2025;90(5):106488. doi:10.1016/j.jinf.2025.106488. PMID:40239816. PubMed.
[10] Floria DE, Obeidat M, Váncsa S, et al. Proton pump inhibitors are not associated with an increased risk of Clostridioides difficile infection: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Gut Microbes. 2025;17(1):2562341. doi:10.1080/19490976.2025.2562341. PMID:41047657. PubMed.
[11] Moayyedi P, Eikelboom JW, Bosch J, et al. Safety of Proton Pump Inhibitors Based on a Large, Multi-Year, Randomized Trial of Patients Receiving Rivaroxaban or Aspirin. Gastroenterology. 2019;157(3):682–691.e2. doi:10.1053/j.gastro.2019.05.056. PMID:31152740. PubMed.
[12] European Medicines Agency (EMA). Public statement on interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors. EMA/174948/2010. Documento EMA.
[13] US Food and Drug Administration. Evaluation of Gastric pH-Dependent Drug Interactions With Acid-Reducing Agents: Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications. Guidance for Industry. 2023. FDA.
[14] Reimer C, Søndergaard B, Hilsted L, Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology. 2009;137(1):80–87.e1. doi:10.1053/j.gastro.2009.03.058. PMID:19362552. PubMed.
[15] Targownik LE, Fisher DA, Saini SD. AGA Clinical Practice Update on De-Prescribing of Proton Pump Inhibitors: Expert Review. Gastroenterology. 2022;162(4):1334–1342. doi:10.1053/j.gastro.2021.12.247. PMID:35183361. PubMed.
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