Uno studio del Centro Nazionale Dipendenze e Doping dell’Istituto Superiore di Sanità, pubblicato su Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, documenta un’interferenza del risperidone nei test rapidi urinari per il fentanyl. Il risultato richiama l’importanza delle analisi di conferma per evitare interpretazioni diagnostiche errate.
I test rapidi per il fentanyl possono fornire risultati falsamente positivi in presenza di alcuni farmaci utilizzati nella pratica clinica. È quanto emerge da uno studio pubblicato il 20 ottobre 2026 su Clinical Chemistry and Laboratory Medicine da ricercatrici del Centro Nazionale Dipendenze e Doping (CNDD) dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) [1].
La ricerca identifica nel risperidone, un farmaco antipsicotico, una possibile causa di interferenza analitica nei test rapidi urinari, anche a concentrazioni compatibili con l’impiego terapeutico.
Il risultato assume particolare rilevanza nei servizi di salute mentale e nei contesti assistenziali nei quali uno screening positivo potrebbe essere interpretato erroneamente come prova di assunzione di fentanyl. Lo studio offre inoltre l’occasione per chiarire una distinzione fondamentale della tossicologia: un risultato positivo allo screening non equivale necessariamente alla conferma della presenza di una sostanza.
Lo studio ISS: perché alcuni pazienti risultavano positivi al fentanyl
La ricerca, intitolata False-positive fentanyl colorimetric urine screening caused by risperidone: a diagnostic pitfall, è stata realizzata da Annagiulia Di Trana, Adele Di Stefano, Manuela Pellegrini e Simona Pichini [1].
L’indagine prende origine dall’osservazione di risultati discordanti nei servizi di salute mentale.
Alcuni pazienti sottoposti a test rapidi sulle urine risultavano positivi al fentanyl, ma le successive analisi di laboratorio, effettuate con metodiche più specifiche, non ne confermavano la presenza.
Per individuare una possibile spiegazione, i ricercatori hanno approfondito il profilo farmacologico dei campioni, rilevando la presenza di due medicinali: il risperidone e l’acido valproico.
Il primo è un antipsicotico utilizzato nel trattamento di alcuni disturbi psichiatrici; il secondo è un farmaco impiegato principalmente nell’epilessia e in determinate condizioni psichiatriche.
Come è stata verificata l’interferenza
Per distinguere il possibile contributo dei due farmaci, i ricercatori hanno condotto prove sperimentali aggiungendo risperidone e acido valproico, separatamente e in combinazione, a campioni di urina inizialmente privi di queste sostanze.
I risultati hanno evidenziato che:
- Il risperidone poteva determinare una falsa positività al fentanyl.
- L’acido valproico, valutato da solo, non produceva la medesima interferenza nelle condizioni sperimentali esaminate.
- L’associazione risperidone-acido valproico manteneva la possibilità di ottenere un risultato falsamente positivo.
Un elemento di particolare interesse clinico riguarda le concentrazioni alle quali è stata osservata l’interferenza, compatibili con quelle riscontrabili nelle urine di persone che assumono risperidone a scopo terapeutico [1].
La ricerca mostra quindi che la falsa positività non deve essere necessariamente associata a un sovradosaggio o a un impiego improprio del farmaco.
Che cos’è la cross-reattività nei test tossicologici?
Il fenomeno responsabile della falsa positività viene descritto come cross-reattività, o reattività crociata.
Nelle analisi tossicologiche, questa espressione indica la possibilità che un sistema di rilevazione risponda anche a una sostanza diversa da quella che dovrebbe identificare.
I test rapidi rappresentano strumenti utili per ottenere informazioni preliminari in tempi brevi. Tuttavia, le loro prestazioni dipendono dal principio analitico utilizzato, dalla specificità del sistema di rilevazione, dalle concentrazioni delle sostanze presenti e dalle caratteristiche della matrice biologica.
Nel caso descritto dallo studio ISS, lo screening urinario a lettura colorimetrica poteva indicare una positività al fentanyl pur in assenza di conferma analitica della sostanza [1].
È importante precisare che questo risultato non dimostra che tutti i test rapidi per il fentanyl siano soggetti alla stessa interferenza. La cross-reattività deve essere valutata rispetto ai singoli metodi e dispositivi.
Analogamente, non è corretto utilizzare questi risultati per stimare la frequenza dei falsi positivi nella popolazione generale.
Risperidone e falsi positivi: cosa avevano già dimostrato gli studi precedenti?
L’interferenza del risperidone nei test urinari per il fentanyl non costituisce un fenomeno completamente sconosciuto.
Il nuovo lavoro ISS si inserisce in un percorso di ricerca avviato oltre dieci anni fa, contribuendo ad approfondire un problema diagnostico documentato con approcci analitici differenti.
Lo studio del 2014: il primo riscontro analitico
Nel 2014, Wang e collaboratori pubblicarono sul Journal of Analytical Toxicology uno studio dedicato alla cross-reattività dell’acetilfentanyl e di alcuni farmaci con un immunodosaggio per il fentanyl [2].
Gli autori identificarono una possibile interferenza sia del risperidone sia del suo metabolita 9-idrossirisperidone.
Nel gruppo di campioni esaminato, sette risultati positivi allo screening non vennero confermati dalle analisi successive. Cinque di questi campioni contenevano risperidone e 9-idrossirisperidone.
Queste osservazioni dimostrarono che l’impiego di metodiche immunochimiche poteva produrre false positività e che le analisi di conferma erano indispensabili per interpretare correttamente il risultato [2].
La specificità diagnostica riportata nello studio era dell’86% nel sottogruppo valutato: un dato riferito a quel particolare metodo e contesto sperimentale, che non può essere generalizzato a tutti i test per il fentanyl.
Lo studio del 2021: tre casi clinici
Nel 2021, Shroitman e collaboratori descrissero su Psychiatry Research tre pazienti con schizofrenia, trattati con risperidone in formulazione iniettabile a lunga durata d’azione, che avevano ottenuto risultati falsamente positivi allo screening urinario per il fentanyl [3].
Gli autori richiamarono l’attenzione sulle possibili implicazioni cliniche di questi risultati, soprattutto nei pazienti sottoposti a terapie psichiatriche continuative.
Lo studio del 2022: una possibile interferenza anche della ziprasidone
Un ulteriore contributo è arrivato nel 2022, quando Waters e Tewksbury hanno pubblicato sul Journal of the American Pharmacists Association un caso di positività inattesa al fentanyl in una paziente trattata con ziprasidone, un altro antipsicotico di seconda generazione [4].
Gli autori hanno ipotizzato una possibile interferenza del farmaco, considerando anche alcune somiglianze strutturali con il risperidone.
Si tratta tuttavia di un caso clinico, che non dimostra da solo una cross-reattività generalizzabile della ziprasidone.
Nel loro insieme, questi lavori mostrano come l’interpretazione dello screening debba tenere conto delle terapie farmacologiche assunte dal paziente e delle caratteristiche analitiche dei test impiegati.
Perché la conferma di laboratorio è fondamentale
Il principale messaggio clinico dello studio ISS riguarda la necessità di distinguere chiaramente tra screening preliminare e identificazione analitica di conferma.
Un test rapido positivo segnala una possibile presenza della sostanza ricercata, ma non rappresenta necessariamente una prova definitiva.
Quando il risultato è inatteso, non concorda con la storia clinica o può produrre conseguenze assistenziali, amministrative o medico-legali, è opportuno ricorrere a tecniche analitiche più specifiche.
Tra le metodologie comunemente impiegate figurano:
- La cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS).
- La gascromatografia accoppiata alla spettrometria di massa (GC-MS).
- La cromatografia liquida associata alla spettrometria di massa ad alta risoluzione (LC-HRMS), quando appropriata rispetto alla finalità dell’indagine.
Queste tecniche consentono di identificare specifiche sostanze e relativi metaboliti con maggiore selettività, purché il metodo sia adeguatamente validato e includa gli analiti di interesse.
L’importanza di un percorso analitico strutturato è ribadita anche nelle Linee di indirizzo per la determinazione delle sostanze d’abuso e nuove sostanze psicoattive nelle matrici biologiche, pubblicate dall’ISS nel 2026 [5, PB1].
Lo stesso principio è approfondito nel manuale Recommended procedures for the determination of drugs of abuse and new psychoactive substances in biological matrices, dedicato alla standardizzazione delle analisi tossicologiche nelle principali matrici biologiche [PB2].
Le conseguenze cliniche e assistenziali di un falso positivo
Una falsa positività al fentanyl può produrre conseguenze che vanno oltre l’errore analitico.
In particolare, nei pazienti in trattamento psichiatrico può determinare sospetti ingiustificati di consumo di sostanze, compromettere la relazione di fiducia con gli operatori sanitari e influenzare valutazioni terapeutiche o assistenziali.
Il problema assume ulteriore rilevanza quando l’accertamento tossicologico viene utilizzato in contesti nei quali il risultato può incidere su decisioni con implicazioni medico-legali.
Per ridurre questi rischi è necessario integrare il dato di laboratorio con l’anamnesi farmacologica, il quadro clinico e le caratteristiche del metodo utilizzato.
La necessità di procedure tracciabili, validate e correttamente documentate è inoltre richiamata nelle Procedure operative standard per la determinazione di sostanze d’abuso in matrici biologiche, sviluppate nell’ambito della Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica (SIBioC) [6, PB3].
È altrettanto importante sottolineare che la conoscenza di questa interferenza non giustifica la sospensione autonoma del risperidone. Un risultato inatteso richiede una valutazione clinica e analitica appropriata, non una modifica indiscriminata della terapia.
Fentanyl, nuovi oppioidi sintetici e affidabilità dei sistemi di rilevazione
L’interesse crescente verso i test per il fentanyl è collegato alla diffusione internazionale degli oppioidi sintetici ad alta potenza e alla necessità di migliorare le capacità di identificazione nei contesti clinici, tossicologici e di sanità pubblica.
La disponibilità di strumenti di screening rapidi costituisce una risorsa importante, ma deve essere accompagnata dalla conoscenza delle loro limitazioni.
Da un lato, le interferenze analitiche possono produrre false positività; dall’altro, alcuni metodi potrebbero non riconoscere determinate sostanze o analoghi non inclusi nel loro spettro di rilevazione.
La capacità di identificare correttamente gli oppioidi sintetici dipende quindi sia dalla sensibilità dei sistemi di screening sia dalla disponibilità di metodi di conferma aggiornati.
Questo problema si collega alle attività di sorveglianza e di ricerca sui fentanyl e sulle nuove sostanze psicoattive, già affrontate negli approfondimenti Fentanyl: allarme anticipato dalla ricerca e Nuovi oppioidi sintetici: la mutazione del mercato e la risposta della sanità pubblica [PB4, PB5].
Limiti dello studio e prospettive future
Il lavoro pubblicato nel 2026 su Clinical Chemistry and Laboratory Medicine è classificato come Letter e documenta una specifica interferenza analitica attraverso osservazioni cliniche e verifiche sperimentali [1].
Il contributo è rilevante perché identifica una possibile causa di risultati discordanti e richiama l’attenzione su concentrazioni farmacologiche compatibili con l’uso terapeutico.
Tuttavia, i risultati disponibili non consentono di stabilire quanto frequentemente il fenomeno si manifesti nei diversi contesti assistenziali, né di estenderlo automaticamente a tutti i test commerciali.
Ulteriori studi potrebbero confrontare sistematicamente dispositivi differenti, valutare le concentrazioni associate all’interferenza e approfondire il ruolo dei metaboliti del risperidone.
Un altro obiettivo importante riguarda la definizione di procedure condivise per la gestione delle positività inattese, soprattutto nei servizi di salute mentale e nei laboratori che effettuano screening tossicologici routinari.
Conclusioni: un test rapido positivo non equivale a una diagnosi
Lo studio dell’Istituto Superiore di Sanità conferma l’importanza di un principio fondamentale della tossicologia analitica: nessun risultato di screening dovrebbe essere interpretato indipendentemente dalle caratteristiche del metodo e dal contesto clinico.
Il risperidone può interferire con determinati test urinari per il fentanyl, generando risultati falsamente positivi anche in condizioni compatibili con l’impiego terapeutico.
Il contributo scientifico del 2026 rafforza osservazioni precedenti e richiama la necessità di confermare analiticamente le positività inattese, soprattutto quando possono avere conseguenze significative sulla vita delle persone.
La disponibilità di test rapidi rappresenta un vantaggio per la sorveglianza e la pratica clinica. La loro affidabilità, tuttavia, dipende da un percorso diagnostico che integri screening, conferma analitica, informazioni farmacologiche e corretta interpretazione del risultato.
Bibliografia
Fonti scientifiche e istituzionali
[1] Di Trana A, Di Stefano A, Pellegrini M, Pichini S. False-positive fentanyl colorimetric urine screening caused by risperidone: a diagnostic pitfall. Clin Chem Lab Med. 2026 Oct 20. Online ahead of print. https://doi.org/10.1515/cclm-2026-1260. PubMed PMID: 42895103.
[2] Wang BT, Colby JM, Wu AHB, Lynch KL. Cross-reactivity of acetylfentanyl and risperidone with a fentanyl immunoassay. J Anal Toxicol. 2014;38(9):672–675. https://doi.org/10.1093/jat/bku103. PubMed PMID: 25248490.
[3] Shroitman NK, Peles E, Even-Tov S, Schreiber S, Tene O. False-positive fentanyl screening kit results during treatment with long term injectable risperidone (Risperdal-Consta). Psychiatry Res. 2021;305:114246. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2021.114246. PubMed PMID: 34717208.
[4] Waters K, Tewksbury A. A false positive fentanyl result on urine drug screen in a patient treated with ziprasidone. J Am Pharm Assoc (2003). 2022;62(5):1707–1710. https://doi.org/10.1016/j.japh.2022.05.011. PubMed PMID: 35672206.
[5] Marchei E, Rotolo MC, Berretta P, Fraioli C, Pichini S, Pellegrini M. Linee di indirizzo per la determinazione delle sostanze d’abuso e nuove sostanze psicoattive nelle matrici biologiche. Roma: Istituto Superiore di Sanità; 2026. Rapporti ISTISAN 26/8. Fonte istituzionale ISS.
[6] Bucchioni P, Aquilina V, Berretta P, Busardò FP, Franceschini P, Minutillo A, et al. Procedure operative per la determinazione delle sostanze d’abuso nelle matrici biologiche. Biochim Clin. 2025. https://doi.org/10.23736/S0393-0564.25.00036-6.
Approfondimenti interni – paoloberretta.com
[PB1] Paolo Berretta. Linee di indirizzo per la determinazione delle sostanze d’abuso e nuove sostanze psicoattive nelle matrici biologiche. 23 aprile 2026.
[PB2] Paolo Berretta. Recommended procedures for the determination of drugs of abuse and new psychoactive substances NPS in biological matrices. 9 settembre 2026.
[PB3] Paolo Berretta. Procedure operative standard per la determinazione di sostanze d’abuso in matrici biologiche. 19 giugno 2025.
[PB4] Paolo Berretta. Fentanyl: allarme anticipato dalla ricerca. 10 luglio 2026.
[PB5] Paolo Berretta. Nuovi oppioidi sintetici: la mutazione del mercato e la risposta della sanità pubblica. 16 luglio 2026.